神经内分泌肿瘤是一种具有高度异质性的肿瘤类型，其发病率在过去几十年中呈现上升趋势，肺类癌和不典型类癌作为肺神经内分泌肿瘤的重要亚型，因其独特的病理特征和临床表现，越来越受到临床关注。由于其相对罕见，且与更常见的小细胞肺癌同属神经内分泌肿瘤，肺类癌和不典型类癌在临床实践中常被错误认识，导致治疗策略的偏差。复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授详细梳理了肺类癌和不典型类癌的病理学分类、临床表现、诊断方法以及治疗策略等内容，并通过对多个具体病例的深入剖析，展示了这类疾病在临床实践中的多样性和复杂性，旨在为临床医生提供全面而深入的参考，帮助提高对肺类癌和不典型类癌的认识和诊疗水平，优化患者的治疗效果和预后。
肺类癌和不典型类癌概述
在神经内分泌肿瘤的大家族中，肺起源的神经内分泌肿瘤从组织胚胎学部位看，属于前肠的神经内分泌肿瘤。而从功能状态上来说，肺神经内分泌肿瘤绝大多数为无功能性的，功能性肿瘤相对少见。功能性肺部神经内分泌肿瘤主要有两类：一类是伴有类癌综合征的肿瘤，这类肿瘤分泌五羟色胺等激素导致类癌综合征；另一类是异位分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的肿瘤，即肺的异位ACTH瘤。从病理学角度，肺神经内分泌肿瘤分为高分化的瘤和低分化的癌，其中高分化的瘤包括典型类癌和不典型类癌，而低分化的癌主要是小细胞肺癌，还包含大细胞神经内分泌癌。此外，部分肺神经内分泌肿瘤与遗传相关，主要与多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）相关，因此，对于肺类癌患者，应排查是否存在MEN1基因突变。
近年来，神经内分泌肿瘤的发病率不断攀升，其中，肺神经内分泌肿瘤的发病率上升更为迅速。然而，由于2/3的神经内分泌肿瘤发生于消化系统，因此，既往对肺神经内分泌肿瘤的关注度相对较低，这种忽视容易导致临床误诊误治。因此，对肺类癌和不典型类癌的诊治进行深入探讨和梳理显得尤为重要。
病理学分类与特点
在病理学分类方面，2021年WHO胸部肿瘤分类将支气管肺与胸腺的神经内分泌肿瘤分为分化好的类癌（典型类癌和不典型类癌）以及分化差的神经内分泌癌（包括大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌）。在肺部，类癌和不典型类癌属于分化好的瘤，其中，典型类癌大致相当于胃肠胰的G1级神经内分泌瘤，不典型类癌大致相当于胃肠胰的G2或G3级的分化好的神经内分泌瘤。
2022年WHO对各个部位的神经内分泌肿瘤进行了统一的病理分类框架搭建，在这一框架下，典型类癌相当于胃肠胰神经内分泌瘤G1级，不典型类癌相当于G2级，伴有核分裂和/或Ki-67指数增高的类癌相当于G3级。
肺神经内分泌肿瘤还有一些特殊的病理类型，并存在很强的病理时空异质性。例如，弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生和微小类癌可以理解为肺类癌的瘤前病变，表现为肺神经内分泌细胞在气道内的弥漫性增生。此外，肺类癌和不典型类癌可与肺腺癌共存，且在部分情况下可能具有相同的驱动基因。在病程中，肺类癌和不典型类癌也可能向更高级别的神经内分泌癌转化，如大部分情况下向大细胞神经内分泌癌转化，这种转化现象在临床上受到越来越多的关注。
从不同专科医生的视角来看，胸部肿瘤医生面对的肺神经内分泌肿瘤中，类癌和不典型类癌占比相对较小，约为2%，容易被忽略或误诊为小细胞肺癌。而神经内分泌肿瘤专科医生所接触的肺部或其他部位的神经内分泌肿瘤占比相对较高，约为20%~30%。因此，胸部肿瘤医生和神经内分泌肿瘤专科医生应加强交流与学习，避免治疗偏差。
根据复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤单中心数据，自2021年7月1日至2025年4月30日，共诊治胸部神经内分泌肿瘤953例，约占所有神经内分泌肿瘤病例的11.8%。其中，30.7%的高分化肺神经内分泌瘤患者初始在外院按小细胞神经内分泌癌治疗，44.1%高分化胸腺神经内分泌瘤患者初始在外院按小细胞神经内分泌癌或胸腺癌治疗，导致治疗路径一开始就走偏了。鉴于高分化神经内分泌瘤和低分化神经内分泌癌生物学行为及治疗差异，在治疗过程中，一定要根据病理分类进行细致的区分和处理。
临床表现与诊断
肺类癌和不典型类癌好发于40~60岁女性，功能性肿瘤出现概率低，＜2%的患者出现类癌综合征，＜4%的患者出现库欣综合征。95%的患者为无功能性肿瘤，其临床表现与肿瘤所在部位相关，如咳嗽、咯血、反复肺部感染、呼吸困难、胸痛等。此外，部分非功能性肿瘤在病程中可能转化为功能性肿瘤，因此需要密切关注患者的临床表现变化。对于怀疑MEN-1相关肿瘤的患者，还需排查其他相关肿瘤。
生物标志物检测是诊断的重要环节。通用血清标记物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（proGRP）等。对于类癌综合征患者，需检测尿5-HIAA；对于库欣综合征患者，需检测促肾上腺皮质激素及血尿皮质醇水平。若怀疑与MEN-1相关，则要检测垂体激素、甲状旁腺激素、胃泌素、胰岛素等，并进行MEN-1基因的胚系突变或大片段缺失检测。
影像学检查需强调多种手段的综合运用。对于支气管肺神经内分泌肿瘤，可通过纤维支气管镜或经纤维支气管镜腔内超声直视并活检。常规的CT和增强磁共振用于肿瘤定位和全身分期，功能影像学如生长抑素受体PET-CT和糖代谢PET-CT分别反映肿瘤的生长抑素受体表达情况和糖代谢情况。此外，针对与MEN-1相关的肿瘤，还需进行垂体、甲状旁腺等部位的影像学检查，以及脑转移和骨转移的相关检查。
下图所见的是位于支气管中的典型类癌，生长于主支气管内，与其他部位的神经内分泌肿瘤相似，具有丰富的血供和明显强化特征。通过纤维支气管镜检查，可以直观地观察到肿瘤的形态，并对其进行活检。
针对肺神经内分泌肿瘤，目前采用的是AJCC第九版肺神经内分泌肿瘤TNM分期系统。该分期体系是2024年发布的最新版本，在2025版中国抗癌协会（CACA）神经内分泌肿瘤诊治指南中已经采纳了这一最新的分期体系，以便于临床应用。
总的来说，对于肺类癌和不典型类癌的诊断，首先要观察其临床表现，以区分是功能性还是非功能性肿瘤。随后，通过血清标志物进行诊断提示，并进一步确定肿瘤的激素分泌状态，包括是否分泌激素或其分泌的激素种类。此外，需借助综合影像学检查以实现精确的定位与分期。当然，最终的病理诊断是确诊的金标准。同时，必须注意排除与MEN-1遗传相关的问题。
治疗原则与策略
在治疗基本原则上，肺类癌和不典型类癌的治疗很大程度上是借鉴胃肠胰神经内分泌肿瘤的经验。外科治疗原则是能切尽切，手术方式偏保守，即在积极手术的基础上尽可能保功能。对于不可切除的病变，药物治疗需兼顾抗激素分泌和抗肿瘤增殖两方面。
对于可切除的肺类癌和不典型类癌，无论肿瘤处于I期、II期还是III期，要尽量进行根治性外科切除。根治术后建议随访，不推荐进行辅助放疗或化疗。对于部分有手术禁忌的患者，可采用立体定向放疗或经纤维支气管镜热消融治疗，对于有严重肿瘤压迫症状的患者，可考虑姑息性减瘤治疗。
在不可切除的肺类癌和不典型类癌的抗分泌治疗中，针对有激素分泌功能且生长抑素受体表达阳性的肿瘤，首选生长抑素类似物（如奥曲肽或兰瑞肽），进展后可选择肽受体放射性核素治疗（PRRT）。对于由异位ACTH瘤导致的库欣综合征，需使用肾上腺阻断剂（如美替拉酮、米非司酮、米托坦等），若效果不佳，可考虑双侧肾上腺切除术。对于难治性类癌综合征，可在生长抑素类似物治疗基础上加用干扰素或使用特罗司他乙酯。
针对抗肿瘤增殖系统治疗的药物，一系列用于全身各部位神经内分泌肿瘤治疗的药物，同样适用于肺类癌和不典型类癌。这些药物包括生长抑素类似物和干扰素，以及两大类靶向药物：mTOR抑制剂依维莫司和一系列抗血管生成的靶向药物。此外，PRRT治疗针对生长抑素受体表达阳性的肺类癌和不典型类癌亦有应用。化疗方面，主要采用以烷化剂为基础的方案。然而，对于这种免疫冷肿瘤，免疫治疗目前的效果尚不理想。
目前针对不可切除的支气管肺类癌和不典型肺癌，其抗增殖治疗的基本原则如下：首先，对于无功能性、生长缓慢且肿瘤负荷较低的患者，并不需要立即采取积极的药物治疗，可以先进行一段时间的随访，以评估肿瘤的生物学特性。对于生长抑素受体表达阳性的患者，可采用生长抑素类似物或PRRT治疗以抑制肿瘤生长。若生长抑素类似物治疗无效，或患者生长抑素受体表达阴性，则可直接采用依维莫司或索凡替尼等靶向药物进行治疗。至于细胞毒性化疗药物，主要使用以替莫唑胺为基础的烷化剂。对于那些进展迅速、转化为高增殖活性不典型类癌的患者，可考虑使用针对神经内分泌癌的EP/EC方案。对于局部进展但无远处转移的病变，放疗可作为一种尝试，但总体而言，类癌和不典型类癌对放疗的敏感性较低，放疗主要用于脑转移或骨转移的姑息性治疗，以缓解疼痛等症状。此外，肺类癌和不典型类癌部分病例可能发生肝转移，对于肝转移的治疗应积极采取，包括消融、介入栓塞等局部治疗手段，以实现姑息性减瘤治疗。
临床研究证据
生长抑素类似物治疗晚期支气管肺神经内分泌肿瘤的III期SPINET临床研究显示，兰瑞肽水凝胶可延长肺类癌患者的中位无进展生存期（PFS：21.9个月 vs 13.9个月），肝脏肿瘤负荷对疗效有重要影响，肝脏肿瘤负荷≤25%时药物疗效更好。
依维莫司治疗肺神经内分泌肿瘤的III期RADIANT-4临床研究证实了其疗效，与安慰剂对比，依维莫司治疗使PFS延长了5.6个月（9.2个月 vs 3.6个月）。
而依维莫司联合长效奥曲肽的联合用药，虽在肺亚组中PFS时间有所延长（13.63个月 vs 5.59个月），但未达到统计学意义的1+1＞2的效果（P=0.228）。
II期LUNA研究评估了帕瑞肽单药、依维莫司单药和二者联合对肺和胸腺NET的抗肿瘤疗效，结果显示，三组的中位PFS分别为8.51个月、12.48个月和16.53个月，但该研究未报告不同分组疗效差异是否具有统计学意义。
抗血管生成靶向药物索凡替尼和卡博替尼在胰腺外队列中的表现相近，均显示出较好的疗效。III期SANET-ep研究中索凡替尼组的中位PFS为7.4个月（vs 3.9个月）。卡博替尼的III期临床试验结果显示，胰腺外队列的中位PFS为8.4个月（vs 3.9个月）。
那么抗血管生成药物联合生长抑素类似物能不能取得1+1＞2的效果？II/III期AXINET临床研究评估了阿昔替尼联合长效奥曲肽用于晚期G1/2非胰腺NET的疗效和安全性，遗憾的是，尽管联合治疗组客观缓解率（ORR）更高（17.5% vs. 3.8%），但这种更高的ORR并未能转化为更长的PFS。
化疗方面，替莫唑胺为基础的化疗方案在小样本胰腺外NET研究中显示出一定疗效，ORR 9~36.8%，中位PFS 6.4~15.3个月。
PRRT治疗对生长抑素受体表达阳性的患者效果较好，但仅约40%~50%的肺类癌和不典型类癌患者表达生长抑素受体，从而限制了PRRT在肺类癌/不典型类癌中的应用。
一项鹿特丹的回顾性研究显示，接受PRRT治疗的支气管肺神经内分泌肿瘤患者的部分缓解（PR）率达30%，中位PFS为20个月，中位至疾病进展时间（TTP）为25个月。这意味着，若患者有机会接受PRRT治疗，那么他们可能获得较好的疗效。
免疫治疗目前在神经内分泌肿瘤中的疗效非常有限，对于突变负荷高的患者可尝试PD-1/PD-L1抗体，但对于免疫冷肿瘤，不建议盲目使用免疫治疗。在一项真实世界大样本研究中，高突变负荷和高微卫星不稳定的发生率分别为13%和0.9%。其中，高突变负荷在肺神经内分泌肿瘤中较为常见（17%），尤其是在高级别神经内分泌肿瘤中。
双免联合治疗方面，一项II期前瞻性研究评估了PD-L1单抗+CTLA-4单抗的疗效，在肺NET队列中，ORR为11.1%，中位PFS为5.6个月。总体客观有效率仍较低。
指南推荐
在2025版CACA神经内分泌肿瘤诊治指南中，针对肺/胸腺的典型类癌与不典型类癌的药物治疗建议，主要从两个维度进行阐述：一是控制与激素相关的症状，二是抑制肿瘤的生长。具体而言，控制激素相关症状的综合治疗主要针对类癌综合征和库欣综合征。在抑制肿瘤生长方面，对于生物学行为较温和的典型类癌以及进展相对较快的不典型类癌，指南对治疗药物的选择分别进行了推荐，有助于确保在面对肺类癌/不典型类癌时，治疗选择路径的正确性。
病例分享
病例一：右肺类癌伴肝、骨、淋巴结多发转移（T3N1M1，IV期），类癌综合征
这是一例右肺类癌患者，初诊时已出现肝、骨、淋巴结多发转移，同时伴有潮红和腹泻等典型类癌综合征症状。治疗前行PET-CT扫描显示肿瘤生长抑素受体表达显著，糖代谢水平不高，这与类癌的病理学特征高度吻合。针对此病例，采取了3次经肝动脉栓塞术（TAE）联合长效奥曲肽的治疗方案。经过治疗，肝脏肿瘤显著缩小，肿瘤负荷减少了70%以上，联合长效奥曲肽的抗分泌和抗增殖治疗，患者的PFS长达19个月。
病例二：左肺下叶类癌，异位ACTH综合征
这例患者诊断左肺下叶类癌，并出现异位ACTH综合征，同时伴有骨、肝、淋巴结多发转移。患者初诊时表现出典型的库欣综合征症状。对其进行遗传相关检测，未发现相关胚系基因突变。甲状旁腺和垂体功能正常。激素检测显示血皮质醇水平升高，血钾水平降低。抗激素分泌治疗联合使用了米托坦和美替拉酮。初诊时肝脏转移广泛，针对肝脏内多发转移，进行了多次介入栓塞治疗。并且，患者经过两阶段抗肿瘤增殖治疗，第一阶段使用索凡替尼，患者获得了11个月的PFS。第二阶段采用卡培他滨联合替莫唑胺治疗，至今已实现停药，仅需抗激素分泌治疗维持。现患者抗肿瘤治疗已进入第3年，通过这些综合治疗手段，患者肿瘤增殖及激素相关症状控制良好，目前处于CAPTEM 12周期后停药休息阶段，肿瘤在较长的时间内处于稳定状态。
病例三：无功能肺不典型类癌伴淋巴结转移
这是一例无功能肺不典型类癌患者，患者接受手术切除，随后进行随访；后续患者经历多次单发性淋巴结转移，根据治疗原则，若转移局限且可切除，则倾向于积极切除。手术切除转移灶后，肿瘤的增殖指数逐渐上升，从最初的25%增至60%~70%。尤其是在肠系膜淋巴结切除后，发现肿瘤发生了瘤癌转化，并且肿瘤细胞表面的PD-L1呈现高表达，同时伴随大量CD8+T淋巴细胞的浸润。基于不同阶段的病理变化，我们首先进行了手术后的随访，当肿瘤转化为神经内分泌癌后，我们尝试了EP方案治疗，但因肿瘤再次进展，随后采用了二线化疗联合PD-1单抗免疫治疗。本病例展示了不典型类癌发生的瘤癌转化，并说明了根据疾病不同阶段采取不同治疗的重要性。
病例四：右下肺不典型类癌
这是一例右下肺不典型类癌，在切除的标本中，原发灶局部已出现非典型类癌向大细胞神经内分泌癌的转化现象。而在淋巴结转移中，则完全转变为大细胞神经内分泌癌。针对该患者，手术后根据大细胞神经内分泌癌的治疗原则，予以EP方案辅助化疗。
病例五：左上肺不典型类癌与腺癌并存
这一例呈现出腺癌与神经内分泌肿瘤并存的情况，2023年手术切除肺上两个不同的结节后，其中一个结节病理诊断为腺泡型浸润性腺癌，而另一个结节则被诊断为不典型类癌。在后续的治疗过程中，患者还出现了不典型类癌的转移。同时，该不典型类癌还出现ALK基因重排融合现象。基于此，我们依据肺腺癌的ALK基因重排融合特征，使用了阿来替尼治疗，至今肿瘤状况保持稳定。这一病例展示了腺癌与不典型类癌可以同时存在，并且有可能出现相同的驱动基因。
总结与展望
肺神经内分泌肿瘤发病率持续上升，且具有高度时空异质性。分化好的肺类癌和不典型类癌治疗主要参考胃肠胰神经内分泌瘤策略，总体仍缺乏较多高质量临床证据。通过上述分享，我们看到了肺类癌和不典型类癌在临床表现、诊断和治疗上的多样性和复杂性，也进一步强调了个体化治疗和多学科协作的重要性。随着对这类疾病认识的深入和临床经验的积累，未来有望为患者提供更精准有效的治疗方案。
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