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ADMA通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进胃癌细胞的迁移与侵袭

07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在中国，胃癌的发病率和死亡率较为严重。根据中国国家癌症中心的数据，2015年中国新增胃癌病例约为67.9万例，死亡约为49.8万例，胃癌的死亡率在所有恶性肿瘤中排名第二。胃癌的早期诊断率较低，许多患者在初次诊断时即已出现淋巴结转移或远程器官转移，导致无法手术治愈，影响患者的预后和生存期。虽然现代医学技术不断进步，内窥镜技术和免疫治疗取得了显著进展，但目前的治疗手段仍然有限，胃癌的死亡率仍然较高。因此，开发新的诊断方法和治疗策略是胃癌研究的重要方向。
在这些研究中，ADMA（不对称二甲基精氨酸）作为一种内源性NO合成抑制剂，已被发现与多种肿瘤的发生和发展有关。ADMA是由蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）通过甲基化精氨酸残基合成的。其代谢主要通过二甲基精氨酸脱氨酶（DDAH1）进行。ADMA在多种恶性肿瘤中的水平升高，包括胃癌、肺癌、乳腺癌等。然而，ADMA在胃癌中的作用仍未得到充分的研究。
本研究的目标是探讨ADMA在胃癌细胞中的作用，特别是它如何通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进胃癌细胞的迁移与侵袭，从而揭示ADMA在胃癌转移中的潜在作用机制。

2.研究方法

2.1 临床样本收集与ADMA水平测定

本研究收集了115例胃腺癌患者的血清样本和临床资料，并使用酶联免疫吸附实验（ELISA）测定了血清中ADMA的水平。通过比较胃癌患者和正常对照组的ADMA水平，进一步分析ADMA水平与患者临床病理特征及预后的关系。

2.2 胃癌细胞系与体外实验

本研究选用了6种不同的胃癌细胞系（NCI-N87、MKN74、AGS、NUGC3、MGC803、HGC-27），并通过CCK-8实验评估不同浓度ADMA对胃癌细胞增殖的影响。同时，采用细胞迁移和侵袭实验（Boyden室实验和划痕实验）评估ADMA对胃癌细胞迁移和侵袭能力的作用。

2.3 EMT相关标志物的检测

本研究进一步探讨ADMA是否通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进胃癌细胞的迁移与侵袭。使用Western blot和qRT-PCR检测EMT相关标志物（如E-cadherin、Vimentin、Snail、Slug、Twist）的表达变化。

2.4 Wnt/β-连环蛋白信号通路的分析

为了探讨ADMA是否通过Wnt/β-连环蛋白信号通路促进胃癌细胞的迁移和侵袭，研究者检测了β-catenin的表达水平及其转录活性，并使用Wnt抑制剂XAV939来验证Wnt通路在ADMA作用中的关键作用。

3.研究结果

3.1 血清ADMA水平与胃癌临床特征的关系

研究发现，胃癌患者的血清ADMA水平显著高于正常对照组（P < 0.05）。进一步分析显示，血清ADMA水平与胃癌的肿瘤浸润深度（P = 0.004）、临床分期（P < 0.001）以及分化程度（P < 0.001）呈显著相关。高ADMA水平的患者在生存期上表现较差，Kaplan-Meier生存分析显示，ADMA高水平组的患者生存期明显低于ADMA低水平组（P < 0.05）。

3.2 ADMA对胃癌细胞增殖的影响

通过CCK-8实验评估了不同浓度ADMA对胃癌细胞增殖的影响，结果显示ADMA并未显著改变AGS和MGC803细胞的增殖速率，说明ADMA对胃癌细胞的增殖没有直接作用。

3.3 ADMA促进胃癌细胞迁移与侵袭

尽管ADMA未显著影响胃癌细胞的增殖，然而它显著增强了胃癌细胞的迁移和侵袭能力。Boyden室迁移实验和划痕实验均表明，ADMA促进了AGS和MGC803细胞的迁移，且在侵袭实验中，ADMA处理组细胞穿透Matrigel的数量明显增加。这些结果表明，ADMA在胃癌细胞的转移过程中发挥了重要作用。

3.4 ADMA诱导胃癌细胞EMT

为了进一步研究ADMA对胃癌细胞的影响，研究者使用Western blot和qRT-PCR检测了EMT相关标志物的变化。ADMA显著下调了上皮标志物E-cadherin的表达，并上调了间质标志物Vimentin和EMT调控因子Snail、Slug、Twist的表达，提示ADMA可能通过诱导EMT促进胃癌细胞的迁移与侵袭。

3.5 ADMA通过Wnt/β-连环蛋白信号通路调节胃癌细胞迁移和侵袭

进一步研究发现，ADMA水平与β-catenin的表达呈正相关。ADMA显著增强了β-catenin的蛋白表达和转录活性，且IHC染色结果显示，胃癌组织中ADMA水平高的患者β-catenin的表达也较高。此外，使用Wnt抑制剂XAV939处理胃癌细胞，显著抑制了ADMA引起的细胞迁移和侵袭，进一步证实了Wnt/β-catenin信号通路在ADMA促进胃癌转移中的关键作用。

4.研究结论与临床意义

本研究发现，ADMA在胃癌患者中呈现高表达，且其水平与胃癌的肿瘤浸润深度、临床分期、分化程度及患者生存期密切相关。ADMA通过诱导上皮-间质转化（EMT）和激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，促进了胃癌细胞的迁移和侵袭。这一发现为胃癌的转移机制提供了新的见解，并表明ADMA可能作为胃癌的一个潜在诊断和预后生物标志物。

在临床实践中，ADMA水平的检测可以为胃癌患者的预后评估提供重要信息，尤其是在评估肿瘤侵袭性和转移风险方面。此外，针对ADMA或Wnt/β-连环蛋白通路的靶向治疗可能为胃癌的治疗提供新的策略，特别是在阻止胃癌细胞迁移和转移方面。

然而，虽然本研究揭示了ADMA在胃癌转移中的作用，但仍然需要进一步的研究来探索ADMA在其他类型癌症中的作用，并开发出能够有效调节ADMA水平的治疗方法。这些研究将为癌症的靶向治疗提供新的方向，尤其是针对肿瘤转移的治疗策略。

5.未来研究方向

未来的研究可以继续深入探索ADMA在胃癌以及其他癌症中的作用机制，尤其是在肿瘤微环境中的作用。此外，开发针对ADMA及其相关信号通路的药物，有望为胃癌患者提供更有效的治疗手段。最后，ADMA作为生物标志物的临床应用，还需要进行大规模的临床验证，以进一步确认其在胃癌早期诊断和预后评估中的价值。

参考文献

Guo, Q., Xu, J., Huang, Z., Yao, Q., Chen, F., Liu, H., Zhang, Z., & Lin, J. (2021). ADMA mediates gastric cancer cell migration and invasion via Wnt/β-catenin signaling pathway. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico, 23(2), 325–334. https://doi.org/10.1007/s12094-020-02422-7

审批编号：CN-160534 有效期：2026-05-31

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

07月14日

赵学红

临汾市中心医院 | 肿瘤科

ADMA作为生物标志物的临床应用，还需要进行大规模的临床验证

07月14日

袁景山

满城第二中医医院 | 肿瘤内科

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其在中国，胃癌的发病率和死亡率较为严重。