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CST1通过OTUB1调节GPX4蛋白稳定性抑制铁死亡并促进胃癌转移

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（Gastric Cancer，GC）是全球第四大致死的癌症，具有极高的死亡率。其转移性胃癌患者的预后较差，且常见的化疗及放疗方法并不能有效控制疾病的发展。近年来，靶向治疗和免疫治疗虽然有所进展，但对于胃癌尤其是晚期转移性胃癌的治疗仍然缺乏理想的解决方案。因此，探索胃癌转移的分子机制，找到新的治疗靶点，具有重要的临床意义。
铁死亡（Ferroptosis）作为一种新型的细胞死亡方式，近年来引起了广泛关注。铁死亡是由铁离子催化的脂质过氧化物积累所引起的细胞死亡，其特征是细胞内脂质过氧化物的积累，并导致细胞膜的破裂。研究表明，铁死亡在癌症转移中发挥着重要作用，但铁死亡在胃癌转移中的作用机制尚不明确。因此，本研究旨在探讨CST1（半胱氨酸蛋白酶抑制剂SN）在铁死亡中的作用，以及其如何通过调控GPX4蛋白的稳定性，抑制铁死亡并促进胃癌转移。

研究目标

本研究的目标是探讨CST1在胃癌转移中的作用，并深入分析其通过OTUB1调节GPX4蛋白稳定性、抑制铁死亡进而促进胃癌转移的分子机制。研究还进一步验证了CST1的高表达与胃癌转移及患者预后之间的关系，探讨其作为胃癌转移生物标志物的潜力。

研究方法

1. 临床样本分析

为了揭示CST1与胃癌转移的关系，研究者首先进行了RNA测序，分析了4对转移性胃癌和原发性胃癌组织的基因表达。结果显示，CST1在转移性胃癌组织中显著上调，且高表达的CST1与较差的预后相关。此外，作者还通过GEO数据库和TCGA数据库的分析，进一步验证了CST1在胃癌组织中的高表达，并发现其与胃癌的临床阶段以及患者的生存期密切相关。

2. 体外实验

在体外实验中，研究者使用了多种胃癌细胞系，包括AGS、HGC-27、MKN45等，检测了CST1的表达，并通过基因敲除或过表达方法研究了CST1对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。结果表明，CST1的过表达并未显著改变细胞的增殖能力，但明显增强了胃癌细胞的迁移与侵袭能力，提示CST1可能通过影响细胞的迁移和侵袭来促进胃癌的转移。

3. 动物实验

为了验证CST1对胃癌转移的作用，研究者将不同处理的胃癌细胞（如CST1过表达组、CST1敲低组）注射入裸鼠体内，观察其在不同器官的转移情况。实验结果显示，CST1过表达显著促进了胃癌细胞在肝脏、肺部和腹膜的转移，而CST1的敲低则抑制了转移的发生。

研究结果

1. CST1促进胃癌转移

通过一系列体外和体内实验，研究者发现CST1过表达显著增强了胃癌细胞的迁移与侵袭能力。进一步的实验显示，CST1过表达通过促进上皮-间质转化（EMT）改变了胃癌细胞的表型。EMT是一种细胞转化过程，在肿瘤转移中起着至关重要的作用。CST1通过上调间质标志物（如N-cadherin和Vimentin）和下调上皮标志物（如E-cadherin）来促进EMT过程，从而增强了胃癌细胞的迁移和侵袭能力。

2. CST1与GPX4的相互作用

通过免疫共沉淀实验，研究者发现CST1与GPX4直接相互作用。GPX4是铁死亡路径中的关键蛋白，负责通过减少脂质过氧化物的积累来维持细胞的氧化还原平衡。CST1通过与GPX4相互作用，减轻了GPX4的泛素化修饰，增强了其稳定性，减少了GPX4的降解，从而抑制了铁死亡的发生。铁死亡的抑制使得胃癌细胞能够更好地抵御细胞死亡的诱导，进一步促进了胃癌的进展与转移。

3. OTUB1在CST1介导的GPX4稳定性中的作用

研究还发现，CST1通过招募去泛素化酶OTUB1来调节GPX4的稳定性。OTUB1是一种去泛素化酶，能够通过去除GPX4上的泛素链来减缓其降解，从而增强GPX4的稳定性。CST1通过与OTUB1的相互作用，减轻了GPX4的泛素化修饰，促进了GPX4蛋白的稳定性，进而抑制了铁死亡的发生，促进了胃癌细胞的迁移和转移。

4. CST1对铁死亡的抑制作用

研究进一步表明，CST1通过减少细胞内活性氧（ROS）的生成来抑制铁死亡。铁死亡的一个标志性特征是ROS的积累，而ROS的过度积累会导致细胞膜破裂和细胞死亡。CST1通过提高GPX4的稳定性，抑制了ROS的积累，从而减少了铁死亡的发生。这一机制使得胃癌细胞能够更好地生存和扩散。

5. 临床数据分析

通过对胃癌患者的临床样本进行分析，研究者发现CST1在胃癌患者的外周血和腹水中显著升高，并且其表达水平与患者的临床预后密切相关。CST1的高表达与患者的不良预后、转移及较短的生存期相关，因此，CST1有潜力作为胃癌转移的生物标志物。

讨论

本研究揭示了CST1在胃癌转移中的关键作用。CST1通过调节铁死亡途径中的关键蛋白GPX4，抑制铁死亡，进而促进胃癌的转移。此外，CST1通过上调EMT标志物，增强胃癌细胞的侵袭能力，从而促进胃癌的转移过程。研究还发现，CST1通过与OTUB1相互作用，调节GPX4的稳定性，为胃癌转移的分子机制提供了新的见解。

这项研究为胃癌的诊断和治疗提供了新的靶点。通过靶向CST1或GPX4，可以抑制胃癌的转移进程，改善患者的预后。此外，CST1作为一种新的生物标志物，可能有助于胃癌转移的早期诊断、监测以及个体化治疗。

结论

CST1通过调节GPX4的稳定性，抑制铁死亡，促进胃癌转移。研究表明，CST1能够通过招募OTUB1减轻GPX4的泛素化修饰，增强其稳定性，抑制铁死亡的发生，进而促进胃癌细胞的迁移和转移。因此，CST1不仅在胃癌转移中发挥重要作用，还可能成为新的治疗靶点和生物标志物。

这项研究的发现为胃癌的转移机制提供了新的见解，也为胃癌的诊断和治疗提供了潜在的靶向干预点。在未来的研究中，可以进一步探讨CST1与其他铁死亡相关途径的关系，以及其在其他类型肿瘤中的潜在应用。

参考文献

Li, D., Wang, Y., Dong, C., Chen, T., Dong, A., Ren, J., Li, W., Shu, G., Yang, J., Shen, W., Qin, L., Hu, L., & Zhou, J. (2023). CST1 inhibits ferroptosis and promotes gastric cancer metastasis by regulating GPX4 protein stability via OTUB1. Oncogene, 42(2), 83–98. https://doi.org/10.1038/s41388-022-02537-x

审批编号：CN-160531 有效期：2026-05-31

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

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