套细胞淋巴瘤（MCL）属于成熟B细胞淋巴瘤的一种亚型，在非霍奇金淋巴瘤中的占比约为6%~8%[1]。虽然目前针对 MCL 治疗手段的研究已取得一定进展，然而该疾病依然难以根治，患者的整体预后不佳。MCL主要高发于中老年人群，这类患者往往因多种合并症以及较差的体能状态，难以承受传统化疗的毒性反应，因此亟需开发出兼具疗效和安全性的无化疗治疗方案，以期有效改善患者的生存预后[2]。
泽布替尼作为新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），通过“强循证、长守护、全球优选”三大特征，为老年MCL患者开辟了无化疗治疗新路径。为帮助读者深入了解老年MCL无化疗治疗的最新进展及新一代BTKi在MCL中的应用，【肿瘤资讯】特别整理了老年MCL无化疗研究的相关成果，并邀请福建医科大学附属协和医院刘庭波教授对相关内容进行点评，详情如下。
福建医科大学附属协和医院 福建省血液病研究所
血液科淋巴瘤亚专科治疗组长
Ⅰ期临床研究中心专业PI
国家血液内科专业质控中心福建省淋巴瘤质控中心主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华中医药学会血液学分会委员
台海医学会委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤康复分会会长
福建中医药学会血液学分会副主任委员
福建省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
铸就健康基石，开启生命新篇：BTKi引领高龄MCL患者进入无化疗治疗新纪元
以靶向药物为核心的无化疗治疗方案，已成为近期淋巴瘤领域临床实践与研究的主要探索方向之一。其中，BTKi的出现带来了新的希望。这类药物通过高效、精准地阻断B细胞受体（BCR）信号通路，展现出强大的抗肿瘤活性。在MCL的治疗中，特别是对于老年患者，BTKi的价值尤为凸显。BTKi优异的疗效，结合良好的整体耐受性，使其成为探索和实践MCL无化疗治疗方案的理想基石，并已成为该领域重要的研究方向之一。
在一项III期BOVen研究中，新一代BTKi泽布替尼联合CD20单抗和BCL-2i组成的无化疗方案，在老年MCL患者的一线治疗中展现出优异的疗效。中位随访11个月时，该方案的最佳总缓解率（ORR）高达98%（42/43），其中完全缓解率（CR）为79%。此外，在第3和第13周期时，达到uMRD6（检测灵敏度为1×10-6）阴性率的患者分别为26%和87%。安全性分析显示，该方案的不良事件以低级别为主，整体耐受性良好[3]。
此外，一项II期多中心临床研究进一步验证了BTKi在老年MCL无化疗治疗中的潜力。研究显示，在接受泽布替尼联合CD20单抗诱导治疗的高风险MCL患者中，CR率达到88.9%，ORR为100%。中位随访6个月时，未观察到疾病进展。值得注意的是，研究中未观察到房颤和出血等严重不良事件，也未出现因毒性导致的治疗中断[4]。
综上所述，日益增多的循证医学证据，已确立以BTKi为基石的无化疗方案在老年MCL患者治疗中的重要地位。这类治疗策略通过靶向药物的协同增效，在提升疗效的同时显著改善了治疗的安全性与耐受性，有望根本性地改善这一特殊患者群体的预后。因此可以预见，随着更多临床研究数据的积累与确证，该治疗模式有望成为未来老年MCL患者一线及后线治疗的重要选择，并将在临床实践中得到更广泛的应用。
聚焦科学前沿，擘画生存新篇：ENRICH研究发布，BTKi无化疗治疗策略引领老年MCL治疗未来
于2024年底召开的美国血液学会（ASH）年会上，老年MCL的无化疗治疗相关研究备受瞩目。其中，一项随机对照 II/III 期试验（ENRICH 研究）深入探究了BTKi联合CD20单抗（IR 方案）与CD20单抗联合化疗（R-chemo 方案）在初治老年 MCL 患者中的疗效差异[5]。
研究设计与方法
ENRICH研究入组了年龄≥60岁、经诊断为II-IV期且未经治疗的MCL患者。入组患者随机分配至IR方案或R-chemo方案治疗组。研究治疗方案包括6-8个周期的化疗或每日BTKi治疗，两者均联合6-8个周期的CD20单抗治疗。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。
研究主要结果
2015年12月~2021年6月，共有397例MCL老年患者入组，IR方案组有199例和R-chemo组有198例（其中R-CHOP组n=53，苯达莫司汀联合利妥昔单抗[BR]组n=145）。入组患者的中位年龄为74岁，94.5%的患者ECOG评分为0-1，56.5%为高风险MIPI评分患者。
中位随访47.9个月，IR组的中位PFS为65.3个月显著优于R-chemo组的42.4个月（p=0.003），并且疾病进展率较低（52.1% vs 63.6%）。
在总生存期（OS）方面，IR组的5年OS率为57.7%，而R-chemo组为54.5%（HR=0.87）。进一步亚组分析显示，在选择R-CHOP治疗的患者中，IR组的5年OS率显著高于R-CHOP组（59.4% vs 46.3%，HR=0.64）；而在选择BR的患者中，IR组与BR组的5年OS率相似（57.2% vs 58.1%，HR=1.00）。
安全性方面，IR组在治疗和维持阶段报告的3级以上非血液学不良事件发生率略高，为61.1%。血液学毒性方面，IR组的发生率（16.7%）低于R-CHOP组（50.0%）和BR组（33.6%）。IR组3级以上房颤发生率为6.6%，R-chemo组则为0.5%。此外，IR组和R-chemo组分别有19例和14例COVID-19相关死亡事件，调整后也并未改变主要研究结论。生活质量评估中，治疗中期IR组患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）高于R-chemo组（91 vs 85）[5]。
研究结论
ENRICH研究作为一项随机对照试验，首次证实了在初治老年MCL患者中，BTKi联合方案（IR）的PFS获益显著优于R-chemo方案。尽管 IR 组中COVID-19相关死亡病例较多，但该方案的血液学毒性较低，且在治疗中期显著改善了患者的生活质量。总体而言，BTKi 与CD20单抗组成的无化疗联合方案为老年MCL患者提供了一种极具前景的治疗选择。
未来已来，靶向为擎：新一代BTKi领航高龄淋巴瘤患者的无化疗精准治疗之路
目前，一项旨在重塑MCL一线治疗格局的关键性III期临床研究（研究代号：BGB-3111-306）正在进行中。该研究旨在头对头比较泽布替尼联合CD20单抗的无化疗靶向方案，与标准化疗BR方案的疗效及安全性。
研究的入组人群为既往未经治疗且不适合接受移植的MCL患者，最终目标是为这一特殊患者群体确立一种全新的、不含化疗的一线标准治疗。据了解，该研究目前正处于积极的患者招募阶段，计划在全球范围内入组约500例患者。
研究的主要终点为IRC评估的PFS[6]。目前，研究仍在进行中，数据尚未公布，但其最终结果将对MCL患者，尤其是老年患者的治疗方案提供重要参考。泽布替尼联合方案的无化疗治疗模式可能为不适合传统化疗的MCL患者提供更高效的治疗选择。期待早日公布该项研究的最终数据，为MCL患者，特别是老年群体，带来更多高效低毒的治疗方案，进一步推动无化疗模式在临床中的广泛应用。
强循证，长守护，全球优选——泽布替尼为老年MCL患者带来靶向治疗新选择
凭借其显著的抗肿瘤活性与良好的耐受性，BTKi在B细胞淋巴瘤的无化疗治疗模式中已展现出巨大潜力。目前，多项临床研究的数据已充分证实，以BTKi为基石的无化疗策略在特定MCL患者，尤其是在老年患者的治疗中，具有明确的临床价值，并已成为该领域重要的研究方向。泽布替尼作为新一代BTKi，其强循证特征尤为突出：治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）及华氏巨球蛋白血症（WM）得到CSCO和NCCN指南一致优先推荐，且在MCL和滤泡性淋巴瘤（FL）适应症中也获得一致认可[7,8]。
在ASH年会上，ENRICH研究结果提供了BTKi联合CD20单抗方案与传统化疗方案在老年MCL患者中的重要比较数据。研究表明，IR方案显著优于R-chemo方案，特别是在PFS方面体现了显著优势。尽管IR组房颤的发生率较高，但其总体血液学毒性较低，且在治疗过程中显示出较大的生存获益和较高的生活质量评分，进一步证明了这一无化疗治疗方案在老年MCL患者中的广阔前景。
泽布替尼的长守护特点同样引人注目，单药治疗初治CLL的5年PFS率高达76%，并且在复发难治MCL患者中的中位PFS长达33个月，为难治性患者带来了治疗希望。同时，泽布替尼是目前唯一一个在与一代BTKi头对头研究中获证PFS更优的新一代BTKi，以及目前唯一获批FL适应症的BTKi，充分展示了其全球优选的位置。
综上所述，以BTKi为基石的无化疗方案，不仅为年长MCL患者带来了更优的治疗前景，也丰富了个体化治疗的策略选择。目前，正在进行的BGB-3111-306等关键性III期临床研究，旨在进一步确证新一代BTKi泽布替尼联合CD20单抗的疗效与安全性，相关研究结果有望为不适合接受传统化疗的MCL患者，提供一个循证依据充分的高效低毒治疗新标准。可以预见，该治疗模式未来在MCL的临床实践中，将占据愈发重要的地位。
1.《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）》
2.Frontline Treatment of Mantle Cell LymphomaRyan CE, Armand P, LaCasce AS.Frontline Treatment of Mantle Cell Lymphoma.Blood . 2024 Mar 18:blood.2023022352. doi: 10.1182/blood.2023022352.
3.2024 EHA abstract P1138: PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY OF BOVEN (ZANUBRUTINIB, OBINUTUZUMAB, AND VENETOCLAX) FOR FRONTLINE THERAPY FOR OLDER PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419225/anita.kumar.preliminary.safety.and.efficacy.of.boven.28zanubrutinib.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dzanubrutinib
4.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420158/yanan.zhu.the.efficacy.and.safety.of.obinutuzumab.with.zanubrutinib.as.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp2071
5.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper199710.html
6.https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Dreyling%20BGB-3111%20306%20ASCO%20Poster%202020.pdf#page=1.26
7.CSCO 淋巴瘤诊疗指南 2024.
8.NCCN Guidelines. CLL/SLL. V1.2023.
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