病例介绍
病例初诊与明确诊断
患者为一名25岁女性，于2021年10月出现典型胃泌素瘤症状，包括每日可达10～20次的水样泻，伴夜间上腹痛及反酸、烧心。2022年4月，患者在北京当地医院就诊，腹部B超显示肝脏多发占位。实验室检查中，肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9、CA2421、CA72-4）正常，但血清胃泌素显著升高（868.09pg/mL）。肝穿刺活检病理提示为神经内分泌肿瘤G2级，Ki-67指数为15%。免疫组化显示胃泌素局灶阳性，胰高血糖素阴性。外院进行的FDG-PET/CT提示肝内多发病灶，部分病灶存在FDG高摄取。
2022年5月，患者转至北京另一家医院就诊。胃镜检查发现十二指肠溃疡。进一步激素检测显示血胰高血糖素309pg/ml，胃泌素2000pg/mL，均显著升高。垂体磁共振未见异常。考虑到患者年轻，外院进行了遗传性神经内分泌肿瘤相关的胚系基因检测（包括CDKN2A、MAX、MEN1、MET、SDHD、SHD2F2、SDHC、SDHB、SDHA、VHL、RET、TMEM127），未发现致病突变。68Ga-DOTATOC-PET/CT显示，胰头SSTR高表达结节，且肝内多发病灶（最大位于肝左叶），SSTR也呈高表达。
初步治疗与疾病进展
患者在外院接受了短效奥曲肽和泮托拉唑治疗，腹泻症状明显改善。随后胰腺穿刺病理考虑神经内分泌肿瘤，Ki-67指数1%，与肝转移瘤的Ki-67指数存在差异。此后，患者接受长效奥曲肽（先20mg，后调整至30mg，每4周一次）治疗，并针对肝转移瘤进行了两次TACE（肝动脉化疗栓塞）。两个月后复查，肝内肿瘤病灶无明显变化（SD）。
2022年8月，患者转至广州中山一院，增强CT提示肝内多发转移瘤，动脉增强期明显强化。
予维持长效奥曲肽30mg Q4W治疗，并予TAE治疗。然而，10月复查CT显示肝内病灶仍在增大，考虑肿瘤进展。长效奥曲肽剂量增至40mg每4周一次，并再行一次TAE。但11月份复查显示肝内转移瘤仍在持续增大，提示对长效奥曲肽疗效欠佳，肿瘤生长速度快。予调整全身抗肿瘤方案为卡培他滨+替莫唑胺（CAPTEM）化疗，同时联合PPI控制胃泌素瘤症状。
减瘤手术
2022年12月，患者转至复旦大学附属肿瘤医院。予完善基线影像学检查。
经全面评估，考虑患者为胰腺神经内分泌瘤伴肝转移，合并胃泌素及胰高血糖素双激素分泌，肿瘤进展迅速。全身治疗予维持CAPTEM化疗方案，联合长效奥曲肽控制功能性肿瘤症状。于2023年1月，予肝转移瘤部分切除术和射频消融术，考虑患者可能需长期使用生长抑素类似物，术中予同步胆囊切除。术后病理证实为神经内分泌肿瘤，Ki-67指数为15%，与首次肝转移瘤穿刺结果一致。
2023年2月术后首次复查，肝内最大病灶及小散病灶在增强CT上基本消失，肿瘤负荷显著降低。患者维持长效奥曲肽30mg Q4W治疗。
疾病进展与PRRT治疗
然而，2023年3月后，患者开始出现双手末梢及头皮蜕皮，考虑为合并胰高血糖素分泌引起的症状。2023年6月在北京复查68Ga-SSA PET/CT，显示胰头肿物SSTR仍高表达，但出现全身多发骨转移（较外院此前检查明显增多），同时左附件区与乙状结肠区也有SSTR高表达病灶。对照2023年2月CT结果，考虑肿瘤进展。
2023年7月，患者回到复旦大学附属肿瘤医院进行全身评估，确认肝内病灶较2023年2月有所进展，同时可见多发成骨性骨转移。
PRRT治疗与最新进展
患者后续入组177Lu氧奥曲肽PRRT临床试验。2023年7月、9月、10月及12月，患者共接受4次PRRT治疗，同步维持长效奥曲肽30mg。治疗后皮疹症状明显改善，腹泻症状消失。2023年10月查胰高血糖素水平正常。磁共振和CT复查显示肝内病灶明显缩小，骨转移瘤基本稳定。2024年3月和8月评估均为部分缓解（PR）。
然而，2024年9月，患者在北京当地医院乳腺超声发现乳腺低回声结节（约1cm），穿刺活检报转移性神经内分泌肿瘤，Ki-67 指数>10%。结合患者PRRT治疗前基线及多次复查影像检查结果未见乳腺结节，考虑为新发病灶，因此，判定肿瘤进展。目前有待进一步治疗方案调整。
MDT讨论
陈洁教授：该患者为胰腺原发功能性神经内分泌肿瘤伴肝转移，肿瘤负荷较大，并且存在胃泌素和胰高血糖素双激素分泌。患者先后经历了肝脏介入减瘤、手术减瘤以及全身治疗。在PRRT治疗期间，患者出现乳腺新发转移。对于新发的乳腺转移，建议进行生长抑素受体免疫组化检测并再次行68Ga-SSA-PET/CT检查，明确新发转移灶的生长抑素受体表达情况。如果乳腺转移灶生长抑素受体不表达且易于局部切除，可考虑先行局部切除，然后继续现有的SSA治疗；如果乳腺转移灶生长抑素受体高表达，则需调整治疗方案，目前可考虑长效奥曲肽增量。神经内分泌肿瘤的治疗策略并非简单地更换药物，而是药物与各种减瘤手段（如手术、介入）的综合应用。
徐俊彦教授：该患者在胰腺和肝脏同时活检，由于神经内分泌肿瘤存在的瘤间或瘤内异质性，从而使原发灶和转移灶对SSA疗效出现差异。另外，该患者最初在外院诊治时，先行FDG PET/CT检查，未同步开展68Ga-DOTATOC PET/CT扫描，建议在治疗前基线时就进行双扫描，以明确肿瘤异质性和SSTR表达。
刘曼教授：该患者三年多的病程反映了神经内分泌肿瘤的异质性。这种异质性首先体现在病理上：肝脏穿刺活检的Ki-67指数为15%，而胰腺原发灶仅为1%，原发灶与转移灶之间存在显著差异。这一差异在后续的CT复查中也得到印证，即胰腺原发灶相对稳定，而肝脏肿瘤进展较快，这表明病理结果能够有效指导临床医生判断肿瘤的生长速度。其次，该病例对治疗的反应也体现了异质性。患者使用SSA治疗后，胰腺原发灶肿瘤保持稳定，但肝内病灶仍在进展。这一现象符合指南中SSA主要用于G1、G2级且Ki-67<10%肿瘤控制的建议。因此，当肝内Ki-67 15%的肿瘤表现为进展时，是符合预期的。这一病例强调，肿瘤的异质性意味着临床上多点活检和多次活检对于全面评估肿瘤状态至关重要。
林原教授：该病例的病理诊断是分化良好的神经内分泌肿瘤。针对患者三次活检Ki-67指数的差异，除了肿瘤异质性可能影响分级外，需考虑超声内镜取材中存在的细胞碎片可能导致对Ki-67的低估。同时手术切除的病理标本应同时评估原发灶和转移灶的Ki-67，可参照术前FDG PET/CT的代谢差异，对特别可疑的病灶进行Ki-67评估，以发现级别或性质的改变。
陈洁教授总结
本例患者为一例复杂的胰腺神经内分泌瘤伴多发转移、合并双激素分泌的年轻女性病例，其诊疗过程展现了功能性神经内分泌肿瘤的复杂性和动态变化。
首先，该例患者为功能性的胃泌素瘤，此类患者往往存在腹泻、消化性溃疡、反酸等临床表现，且腹泻症状在使用质子泵抑制剂等抑酸药物后，能得到明显控制。另外，可以观察到，患者合并了胰高血糖素分泌所引起的症状，实验室检查也证实了血胰高血糖素升高。这其实也是功能性神经内分泌肿瘤的重要特点—在病程中可能出现第二激素分泌，尤以胃泌素瘤继发第二激素常见。因此，对于功能性神经内分泌肿瘤，尤其是胃泌素瘤，在疾病诊治过程中，需注意患者的肿瘤可能会出现第二激素分泌，必要时完善相关激素检测。
其次，可以看到患者在多次不同部位的病变取材中，肿瘤增殖活性有所差异，这体现了神经内分泌肿瘤的时间及空间高度异质性。因此，临床上对于病程较长的患者，在疾病出现进展时，应注意二次病理活检的必要性。另外，双扫描PET/CT对于提示肿瘤的时空异质性也有较大帮助，治疗过程中适时进行PET/CT再评估，对于了解肿瘤变化及异质性、指导后续治疗方案选择至关重要。
在治疗上，患者的治疗需要涵盖两个方面：一方面为功能性神经内分泌肿瘤的激素相关症状控制，另一方面是抗肿瘤增殖。对于抗激素相关症状控制，病程中通过长效奥曲肽和质子泵抑制剂治疗，对该例患者的胃泌素瘤症状控制良好，即使在后续肿瘤出现进展，也继续维持长效奥曲肽治疗以控制激素相关症状。此外，积极的减瘤（包括TAE、减瘤手术）对于控制激素相关症状也是非常重要的，尤其对于难治性的功能性神经内分泌肿瘤；对于抗肿瘤增殖治疗，患者在长效奥曲肽治疗过程中可以发现肿瘤总体增殖速度较快，因此，予调整治疗方案为CAPTEM化疗。后续肿瘤进展后，患者入组PRRT临床试验，最佳疗效可达到PR，肿瘤高表达生长抑素受体及减瘤手术后相对适中的肿瘤负荷，与患者PRRT取得较好疗效相关。后续患者出现较少见的乳腺转移，导致肿瘤评估为进展，继而需要进一步调整全身抗肿瘤治疗方案。
本病例的复杂性和动态变化，强调了功能性神经内分泌肿瘤在诊断、评估生物学行为、选择多线治疗方案等方面，多学科协作和个体化精准治疗的重要性。
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