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胃癌与免疫系统:提高疗效的关键?

06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是一种全球范围内致死率极高的恶性肿瘤。它通常发展缓慢，初期症状不明显，很多患者在确诊时已是晚期。尽管现代医学中手术、化疗、靶向治疗等方法对胃癌有一定的疗效，但复发和转移仍是治疗失败的主要原因。因此，如何改善胃癌的治疗效果，尤其是通过增强免疫系统的作用，已成为研究的重点。

随着免疫学的发展，免疫治疗逐渐成为癌症治疗领域的重要策略之一。免疫系统在机体抵抗肿瘤的过程中扮演了核心角色，特别是在胃癌的免疫微环境中，免疫细胞和细胞因子的相互作用对于肿瘤的进展与治疗反应具有深远影响。因此，本文主要探讨免疫系统在胃癌中的作用，以及免疫治疗在改善胃癌治疗效果方面的前景。

1. 胃癌的免疫微环境

胃癌的免疫微环境（TME）对肿瘤的生长、转移以及免疫逃逸机制具有重要影响。免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞、血管、细胞因子以及其他细胞的综合体。在胃癌中，肿瘤细胞通过改变局部免疫环境来逃避宿主的免疫监视，从而促进肿瘤的生长和转移。

1.1. 免疫细胞在胃癌免疫微环境中的作用

胃癌免疫微环境中的免疫细胞种类繁多，包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞等。这些免疫细胞在维持免疫平衡、调节肿瘤生长和免疫逃逸中发挥着重要作用。

T细胞：T细胞是肿瘤免疫反应的核心部分。CD8+细胞毒性T细胞（CTLs）能识别并杀死肿瘤细胞，而CD4+辅助性T细胞通过分泌细胞因子支持免疫反应。然而，胃癌中的肿瘤浸润性T细胞（TIL）常常呈现功能衰竭的状态。研究表明，T细胞功能的抑制与PD-1/PD-L1信号通路的激活密切相关，PD-L1的表达常常是肿瘤免疫逃逸的标志之一。

自然杀伤细胞（NK细胞）：NK细胞是先天免疫系统的一部分，具有直接杀伤肿瘤细胞的能力。然而，在胃癌的免疫微环境中，NK细胞的功能常常受到抑制。肿瘤通过分泌免疫抑制因子如TGF-β，抑制NK细胞的活性，导致其在抗肿瘤中的作用减弱。

巨噬细胞：巨噬细胞在免疫微环境中也扮演了双重角色。M1型巨噬细胞具有促炎作用，可以通过分泌IL-1、TNF-α等细胞因子激活抗肿瘤免疫反应；而M2型巨噬细胞则具有免疫抑制作用，促进肿瘤的生长和转移。在胃癌的免疫微环境中，M2型巨噬细胞占据主导地位，并通过分泌IL-10等抗炎因子抑制有效的免疫反应。

1.2. 免疫逃逸机制

胃癌细胞通过多种机制实现免疫逃逸。除了通过PD-L1的表达抑制T细胞的功能外，肿瘤细胞还会通过产生免疫抑制性细胞因子、改变抗原呈递功能等方式逃避免疫系统的监视。例如，胃癌细胞常常表达免疫检查点分子，如PD-L1，CTLA-4等，抑制T细胞的抗肿瘤反应。此外，肿瘤通过改变免疫微环境中的细胞组成，如增加调节性T细胞（Treg）和M2型巨噬细胞的比例，也能有效地抑制免疫反应。

2. 免疫治疗在胃癌中的应用

免疫治疗的目标是通过调节机体免疫系统来恢复其对肿瘤的免疫反应。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体-药物偶联物（ADCs）、细胞基础的免疫治疗等均在胃癌的治疗中取得了一定的研究成果。

2.1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）

免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来癌症免疫治疗的一个重要突破。ICIs通过抑制肿瘤细胞和免疫细胞之间的免疫抑制信号，使免疫系统能够重新识别并攻击肿瘤细胞。在胃癌治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂是最为广泛研究的药物之一。例如，Nivolumab和Pembrolizumab等PD-1抑制剂已在多个癌种中显示出显著疗效，尤其是在MSI-H（微卫星不稳定性高）的胃癌患者中，疗效尤为突出。与此同时，CTLA-4抑制剂也在胃癌的研究中展现了潜力。

2.2. 抗体-药物偶联物（ADCs）

抗体-药物偶联物（ADCs）是一种新型的靶向治疗策略，它通过将化疗药物与单克隆抗体结合，靶向特定的肿瘤细胞并释放毒素，增强药物的选择性和毒性。近年来，抗HER2的抗体-药物偶联物在HER2阳性胃癌患者中展现出了良好的疗效。

恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗等ADCs药物已在临床中得到应用，并取得了一定的成功。

2.3. 细胞基础的免疫治疗

细胞基础的免疫治疗，包括CAR-T细胞治疗和CAR-NK细胞治疗，是目前研究中的热点。CAR-T细胞通过改造患者自体的T细胞，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。尽管CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的成功，但在实体瘤（如胃癌）中的应用仍然面临挑战。主要问题包括肿瘤微环境的免疫抑制性、CAR-T细胞的持久性以及抗原逃逸现象。然而，CAR-NK细胞作为另一种潜力巨大的治疗方式，因其不易受到肿瘤微环境抑制的特点，正在被广泛研究。

3.抗体-药物偶联物的研究进展

抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）通过将细胞毒性药物与特异性抗体结合，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。在胃癌中，靶向HER2的ADC已显示出显著的临床效果。一项III期临床试验（NCT03329690）表明，T-Dxd在HER2阳性胃癌患者中的客观缓解率和总生存期显著优于传统化疗。然而，间质性肺疾病等不良反应仍需密切关注。

此外，靶向TROP2的ADC（如Sacituzumab Govitecan）也在胃癌中进行了初步探索，但其疗效和安全性仍需更多临床数据支持。

4. 结论

总的来说，免疫治疗在胃癌中的应用前景广阔，但仍面临许多挑战。未来的研究将侧重于揭示胃癌免疫微环境的复杂性，探索新的免疫治疗策略，并推动个体化治疗的发展。通过不断完善免疫治疗方案，胃癌的预后有望得到显著改善。免疫治疗作为胃癌治疗的重要组成部分，将为患者带来更多的生存机会。

参考文献

Keshavjee, S. H., Moy, R. H., Reiner, S. L., Ryeom, S. W., & Yoon, S. S. (2022). Gastric Cancer and the Immune System: The Key to Improving Outcomes?. Cancers, 14(23), 5940. https://doi.org/10.3390/cancers14235940

审批编号：CN-159985 有效期：2026-05-21

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy

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