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基于机器学习的整合方法开发免疫相关标志物以改善胃癌患者预后

06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（Gastric Cancer，GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国和其他亚洲国家，胃癌的发病率居高不下。根据全球癌症统计数据，胃癌是全球第5大最常见癌症，同时也是癌症相关死亡的第4大原因。尽管胃癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等，但大多数患者的五年生存率较低，尤其是晚期胃癌患者，传统治疗效果往往不佳。近年来，免疫治疗作为一种新兴治疗方法，已在多种癌症中显示了显著的疗效，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗PD-1和抗CTLA-4抗体。然而，这些免疫疗法并不是对所有胃癌患者都有效，且仅有少数患者能从中受益，这就突出了精准医学和个性化治疗的重要性。
为了提高胃癌患者的治疗效果，研究人员开始探索通过免疫相关标志物来预测免疫治疗的反应。肿瘤免疫微环境（TME）被认为在癌症的进展和治疗反应中发挥着重要作用。肿瘤免疫微环境中的免疫细胞、细胞因子以及其他分子相互作用，决定了肿瘤是否能有效地对免疫治疗产生反应。然而，胃癌的免疫微环境复杂多变，至今对其免疫特征和免疫标志物的理解仍然有限。因此，开发一个能够准确预测胃癌患者免疫治疗反应的预后标志物，是提高治疗效果、延长患者生存期的关键。

研究方法

1.数据的收集与处理

研究者首先从癌症基因组图谱（TCGA）下载了375例胃癌组织和32例正常胃组织的转录组数据，并与患者的临床信息配对。转录组数据经过了标准化处理，采用TPM值（转录本每百万比对数）进行数据转换，以确保数据的一致性和可比性。随后，研究人员还从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取了外部验证的数据集，为后续的分析提供了多个数据来源。

2.加权相关网络分析（WGCNA）

加权相关网络分析（WGCNA）是构建基因共表达网络的一种强大方法，能够帮助识别与特定临床特征相关的基因模块。研究者通过WGCNA方法，对转录组数据进行分析，选定了一个最适合用于建立网络的软阈值（β=8）。使用这一阈值，研究者成功构建了14个基因模块，并发现紫红色模块中的基因与免疫亚型的相关性最强，进一步确立了这些基因在免疫亚型的区分中发挥的重要作用。

3.免疫亚型分析

为了进一步理解胃癌患者免疫微环境的多样性，研究者采用了单样本基因集富集分析（ssGSEA）方法评估免疫细胞的含量。通过这一方法，研究者将所有患者分为免疫高（Immunity_H）和免疫低（Immunity_L）两类，进一步分析了两类患者之间的免疫细胞差异，并通过不同的算法（如ESTIMATE、TIMER、CIBERSORT等）验证了这一免疫亚型的稳定性。免疫高亚型患者的免疫细胞数量显著高于免疫低亚型患者，这一结果进一步验证了免疫亚型的可靠性。

4.机器学习构建预后签名

在分析了免疫亚型相关基因之后，研究者使用了多种机器学习算法进行预后模型的构建。这些算法包括随机生存森林（RSF）、弹性网络（Enet）、Lasso回归、CoxBoost、部分最小二乘回归（plsRcox）等。研究者通过这些算法筛选出了52个与预后相关的基因，并利用机器学习整合方法，从这些基因中提取出了一个最具预测价值的24基因签名——免疫相关签名（IRS）。这一签名能够有效地预测胃癌患者的预后，并与患者的免疫亚型密切相关。

5.单细胞转录组数据分析

为了进一步验证IRS的生物学机制，研究者还对胃癌患者的单细胞转录组数据进行了分析。单细胞RNA测序技术能够提供更高的分辨率，揭示细胞层面的变化。研究者通过单细胞数据对肿瘤微环境中的免疫细胞进行了注释和分类，发现T细胞是最为丰富的免疫细胞类型。利用“Scissor”算法，研究者进一步识别出与高风险表型相关的T细胞亚群，这为理解不同免疫亚型之间的细胞通讯提供了有力依据。

6.细胞间通讯分析

细胞间通讯是肿瘤免疫微环境中至关重要的过程，肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用会影响肿瘤的进展及免疫逃逸机制。研究者采用了CellChat包进行细胞间通讯分析，发现高风险T细胞与肿瘤细胞之间的信号传递存在显著的扰动，特别是在JAG1-NOTCH1和TNFSF15-TNFRSF25信号通路中，低风险T细胞和肿瘤细胞之间的通讯正常，而高风险T细胞则丧失了这些信号通路的参与。

研究结果

1.免疫亚型的聚类分析

通过对免疫细胞分数的聚类分析，研究者发现，胃癌患者可以根据免疫细胞含量的高低分为两类，即免疫高亚型和免疫低亚型。免疫高亚型患者的免疫细胞含量显著高于免疫低亚型患者，这一结果与患者的临床特征密切相关，表明免疫亚型可能成为评估胃癌患者预后的有效指标。

2.免疫相关基因的预后意义

通过WGCNA和单变量Cox回归分析，研究者确定了52个与胃癌预后相关的免疫基因，并构建了24基因的IRS。这一签名在总体队列、测试1队列和测试2队列中均表现出了良好的预测能力，C-index值达到0.726，显示出较高的预后准确性。

3. IRS在免疫治疗中的应用

研究者进一步验证了IRS在预测免疫治疗效果中的应用潜力。通过对PD-1抑制剂治疗的胃癌患者进行ROC分析，研究者发现IRS能够有效区分响应免疫治疗的患者和不响应的患者。AUC值在多个时间节点（1年、3年、5年）均超过0.75，表明IRS在免疫治疗中的预测能力较强。

4.外部验证与临床应用

为了验证IRS在临床中的应用价值，研究者使用了GSE84437和GSE84433等外部数据集进行了验证。结果表明，在这些数据集中，高风险患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均显著低于低风险患者，进一步证明了IRS作为预后标志物的临床有效性。

研究结论

本研究成功建立了一个基于机器学习的免疫相关预后标志物IRS，且IRS在不同数据集中的表现均优于现有的其他预后模型。通过IRS，临床医生可以根据患者的免疫基因表达特征，精确预测患者的预后，并根据预测结果制定个性化的治疗方案。尤其在免疫治疗的背景下，IRS能够为患者选择最合适的治疗策略提供帮助，从而最大限度地提高患者的治疗效果。

本研究开发的免疫相关预后评分（IRS）具有较高的准确性和稳定性，可以为胃癌患者的预后预测和免疫治疗决策提供有力支持。通过与免疫细胞通讯和单细胞数据的结合，IRS不仅为胃癌的预后提供了新的见解，也为个性化治疗和免疫治疗的研究开辟了新的方向。

参考文献

Ma, M., Zheng, Z., Zeng, Z., Li, J., Ye, X., & Kang, W. (2023). Perioperative Enteral Immunonutrition Support for the Immune Function and Intestinal Mucosal Barrier in Gastric Cancer Patients Undergoing Gastrectomy: A Prospective Randomized Controlled Study. Nutrients, 15(21), 4566. https://doi.org/10.3390/nu15214566

审批编号：CN-160097 有效期：2026-05-21

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy

06月10日

刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

基于机器学习的整合方法开发免疫相关标志物以改善胃癌患者预后