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ELEANOR研究结果发布，真实世界数据验证奈拉替尼在HER2+早期乳腺癌强辅治疗的中的安全性与获益

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在人表皮生长因子受体阳性（HER2+）早期乳腺癌的治疗领域，抗HER2靶向药物的迭代显著改善了患者预后，但激素受体阳性（HR+）亚群的远期复发仍是严峻挑战。奈拉替尼作为不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过ExteNET试验确立了其在扩展辅助治疗中的地位，由于其研究人群未涵盖现代治疗标准（如双靶向治疗、T-DM1）。在此背景下，ELEANOR研究应运而生，旨在评估奈拉替尼在现代治疗标准下的真实世界表现，为优化高危患者的个体化治疗提供了关键证据¹。

探索治疗边界，面对未尽之需

HER2+早期乳腺癌的治疗格局于过去二十年发生了重大变革，靶向抗HER2药物（如曲妥珠单抗）显著改善了患者预后。新辅助帕妥珠单抗、术后辅助阶段T-DM1用于非病理完全缓解（non- pCR）患者，促使个体化治疗策略逐步形成，治疗模式也转向新辅助优先原则，并发展出基于风险分层的治疗降阶和升阶路径。但在实际临床中，即便经过规范治疗，仍有多达31%的患者在10年内有复发或死亡风险²，新辅助治疗后未达pCR的亚组复发风险尤其高。同时，疾病复发模式存在明显异质性，HER2+/HR- 患者前2年复发率较高，而HER2+/HR+患者在治疗5 - 9年仍有晚期复发风险²。奈拉替尼通过不可逆抑制HER1/2/4的胞内信号，为抗HER2治疗提供全新维度。ExteNET研究显示，其可使HR+患者的5年iDFS提升5.1%，但该研究纳入人群未接受过前期双靶向治疗或术后T - DM1强化治疗，且奈拉替尼治疗组在缺乏标准预防措施时，≥3级腹泻发生率偏高³。因此，ELEANOR真实世界研究旨在系统描述奈拉替尼治疗患者的人口学特征、疾病特点及治疗模式，从而为优化HER2+早期乳腺癌全程管理提供证据支持。

ELEANOR研究：多维刻画真实世界治疗图景

研究设计

ELEANOR 研究是一项在德国、奥地利和瑞士开展的前瞻性观察性研究，纳入187例（疗效分析集/安全性分析集）2020年7月至2022年5月期间确诊的HER2+/HR+ Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。所有患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后1年内启动奈拉替尼治疗，研究通过系统性数据采集，全面记录患者基线特征、前期治疗方案、奈拉替尼使用模式及安全性指标。研究的主要终点是评估患者对奈拉替尼的依从性（定义为在≥75%的规定日内服用奈拉替尼的患者百分比）。次要终点是患者特征和治疗结果。

患者特征

患者中位年龄为53.0岁（范围22 - 81岁），67.9%被归类为高风险人群（定义为AJCC分期≥Ⅱ、存在淋巴结转移或non-pCR）。50.8%初诊为Ⅱ-Ⅲ期，49.2%为WHO 3级，64.2%伴高Ki-67表达，提示侵袭性生物学特征。80.7%接受新辅助治疗，其中84.1%使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案。54.3%为non-pCR，其中仅53.7%接受T-DM1治疗，这一比例低于预期，可能与T-DM1在2019年末才获批辅助适应症相关。此外，93%的患者联合使用内分泌治疗（与奈拉替尼治疗同步或序贯进行），81%接受过放疗。

表 1. 主要分析集患者基线特征

表 1. 主要分析集患者基线特征.png

奈拉替尼治疗管理：真实世界疗效及依从性情况

在真实世界实践中，奈拉替尼展现出较高的治疗持续性。医生选择奈拉替尼作为扩展辅助治疗的原因包括疗效（63.1%）、安全性（14.4%）、医生偏好（11.8%）、患者偏好（8.0%）、生活质量（2.1%）或其他原因（0.5%）。数据截止时，46%的患者仍在持续治疗，22.5%完成1年标准疗程。尤为值得关注的是，36.4%的患者选择低剂量起始（120或160 mg/天）并逐步递增，其完成1年治疗的比例显著高于全剂量起始组（41.2% vs. 31.9%），且中位治疗时间延长至11.7个月。这一剂量调整策略不仅降低了早期停药率（10.3% vs. 14.3%），还为老年或合并症患者提供了个性化治疗选择。

疗效方面，中位随访11.2个月期间，仅3例患者出现复发（1例远处转移，2例局部复发），提示奈拉替尼在真实世界中可能延续ExteNET的生存获益趋势。尽管随访时间较短，但这一低复发率为奈拉替尼的远期疗效提供了积极信号。

表 2. 接受奈拉替尼治疗前新辅助及辅助治疗中抗 HER2 治疗类型表 2. 接受奈拉替尼治疗前新辅助及辅助治疗中抗 HER2 治疗类型.png

安全性：腹泻可防可控，预防策略显著改善耐受性

在安全性分析集中，164 例患者（87.7%）报告了任何级别不良事件（AE），11 例患者（5.9%）报告了严重不良事件（表3）。尽管腹泻仍为最常见AE（任何级别发生率为78.6%），但通过洛哌丁胺预防（85.6%）与剂量递增，≥3级发生率降至20.3%，远低于ExteNET试验（≥3级发生率为39%）。低剂量起始组因腹泻停药率仅为10.3%，验证预防策略价值。其他常见不良反应包括恶心（20.3%）、乏力（17.1%）等，但严重事件罕见，未出现治疗相关死亡。

表 3. 按不良事件通用术语标准（CTCAE）分级的不良事件（发生率≥5%）表 3. 按不良事件通用术语标准（CTCAE）分级的不良事件（发生率≥5%）.png

循证启示：以真实世界证据铸就临床价值

ELEANOR 研究的中期结果为 HER2+/HR+ 早期乳腺癌的扩展辅助治疗提供了多方面的启示。复发风险评估是基于多种因素的综合分析，这些因素包括患者的年龄、性别、种族等人口学特征，肿瘤的生物学特性（如肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态等）以及既往的治疗方案。在 ELEANOR 研究中，有 67.9% 的入组患者存在复发风险升高。从患者的抗 HER2 预处理模式来看，这一模式反映了现代 HER2+ 早期乳腺癌的治疗现状：大多数患者在接受奈拉替尼治疗前的新辅助和/或辅助阶段已接受双靶治疗。然而，值得注意的是，在新辅助治疗后存在残留病灶的患者中，仅 53.7% 在辅助阶段接受了 T-DM1 治疗。这一比例低于预期，可能与 T-DM1 于 2019 年 12 月获批辅助治疗适应症，而 ELEANOR 研究首例患者入组时间为 2020 年 7 月（仅间隔 6个月）有关，导致纳入接受过 T-DM1 预处理的患者出现延迟。此外，新辅助治疗后达到 pCR 的患者也被纳入奈拉替尼治疗，这明确表明肿瘤大小、淋巴结状态等额外因素可能是选择扩展辅助治疗的原因。

在不良反应管理方面，ELEANOR 研究中20.3%的患者报告≥3级腹泻，78.6%报告任何级别腹泻，这些比例均低于ExteNET 研究（分别为 39%和94%）³，且腹泻症状均得到有效控制。这可能归因于对腹泻风险的认识提升，以及更频繁地采用抗腹泻策略，包括药物预防和剂量递增方案。这与 CONTROL研究的最终分析结果一致：与 ExteNET 研究相比，采用药物预防或每周剂量递增策略的患者，3 级腹泻发生率显著降低⁴。这提示临床医生在开具奈拉替尼处方时，应提前与患者沟通腹泻风险，制定个体化的预防方案（如洛哌丁胺的预防性使用），并根据患者的耐受情况动态调整剂量，避免因毒性导致的过早停药，从而最大化治疗获益。

小结

ELEANOR 研究揭示了 HER2+/HR+早期乳腺癌患者应用奈拉替尼的真实世界图景。研究结果表明，在临床实践中，奈拉替尼作为HER2+/HR+早期乳腺癌的扩展辅助治疗具有可行性，尤其适用于复发风险升高的患者，且与新辅助阶段接受的抗 HER2 治疗类型无关。这些结果提示，建立奈拉替尼的合理治疗管理策略（如腹泻预防或剂量递增）可显著改善高危HR+/HER2+早期乳腺癌患者的治疗耐受性。真实世界中奈拉替尼可在辅助阶段 T-DM1 或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗后使用，且未出现新的安全信号。其临床价值不仅体现在对 HR+ 患者晚期复发风险的有效控制，更在于为复杂治疗背景下的个体化升阶策略提供了实践依据。

参考文献

1. Harbeck N, Wrobel D, Zaiss M, et al. Neratinib as Extended Adjuvant Treatment of HER2-Positive/HR-Positive Early Breast Cancer Patients in Germany, Austria, and Switzerland: Interim Results of the Prospective, Observational ELEANOR Study. Breast Care (Basel). 2024;19(1):1-9. doi:10.1159/000533657
2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group EBCTCG . Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1139–50.
3.Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final efficacy results of neratinib in HER2-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer from the phase III ExteNET trial. Clin Breast Cancer. 2021;21(1):80–91.e7
4. Chan A, Ruiz-Borrego M, Marx G, et al. Final findings from the CONTROL trial: Strategies to reduce the incidence and severity of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive early-stage breast cancer. Breast. 2023;67:94-101. doi:10.1016/j.breast.2022.12.003

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG

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魏永强

龙口市人民医院 | 乳腺外科

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04月27日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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04月26日

卢永清

大同市第一人民医院 | 肿瘤外科

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