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 ELEANOR研究结果发布,真实世界数据验证奈拉替尼在HER2+早期乳腺癌强辅治疗的中的安全性与获益

04月24日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在人表皮生长因子受体阳性(HER2+)早期乳腺癌的治疗领域,抗HER2靶向药物的迭代显著改善了患者预后,但激素受体阳性(HR+)亚群的远期复发仍是严峻挑战。奈拉替尼作为不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂(TKI),通过ExteNET试验确立了其在扩展辅助治疗中的地位,由于其研究人群未涵盖现代治疗标准(如双靶向治疗、T-DM1)。在此背景下,ELEANOR研究应运而生,旨在评估奈拉替尼在现代治疗标准下的真实世界表现,为优化高危患者的个体化治疗提供了关键证据1

探索治疗边界,面对未尽之需

HER2+早期乳腺癌的治疗格局于过去二十年发生了重大变革,靶向抗HER2药物(如曲妥珠单抗)显著改善了患者预后。新辅助帕妥珠单抗、术后辅助阶段T-DM1用于非病理完全缓解(non- pCR)患者,促使个体化治疗策略逐步形成,治疗模式也转向新辅助优先原则,并发展出基于风险分层的治疗降阶和升阶路径。但在实际临床中,即便经过规范治疗,仍有多达31%的患者在10年内有复发或死亡风险2,新辅助治疗后未达pCR的亚组复发风险尤其高。同时,疾病复发模式存在明显异质性,HER2+/HR- 患者前2年复发率较高,而HER2+/HR+患者在治疗5 - 9年仍有晚期复发风险2。奈拉替尼通过不可逆抑制HER1/2/4的胞内信号,为抗HER2治疗提供全新维度。ExteNET研究显示,其可使HR+患者的5年iDFS提升5.1%,但该研究纳入人群未接受过前期双靶向治疗或术后T - DM1强化治疗,且奈拉替尼治疗组在缺乏标准预防措施时,≥3级腹泻发生率偏高3。因此,ELEANOR真实世界研究旨在系统描述奈拉替尼治疗患者的人口学特征、疾病特点及治疗模式,从而为优化HER2+早期乳腺癌全程管理提供证据支持。

ELEANOR研究:多维刻画真实世界治疗图景

研究设计

ELEANOR 研究是一项在德国、奥地利和瑞士开展的前瞻性观察性研究,纳入187例(疗效分析集/安全性分析集)2020年7月至2022年5月期间确诊的HER2+/HR+ Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者。所有患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后1年内启动奈拉替尼治疗,研究通过系统性数据采集,全面记录患者基线特征、前期治疗方案、奈拉替尼使用模式及安全性指标。研究的主要终点是评估患者对奈拉替尼的依从性(定义为在≥75%的规定日内服用奈拉替尼的患者百分比)。次要终点是患者特征和治疗结果。

患者特征

患者中位年龄为53.0岁(范围22 - 81岁),67.9%被归类为高风险人群(定义为AJCC分期≥Ⅱ、存在淋巴结转移或non-pCR)。50.8%初诊为Ⅱ-Ⅲ期,49.2%为WHO 3级,64.2%伴高Ki-67表达,提示侵袭性生物学特征。80.7%接受新辅助治疗,其中84.1%使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案。54.3%为non-pCR,其中仅53.7%接受T-DM1治疗,这一比例低于预期,可能与T-DM1在2019年末才获批辅助适应症相关。此外,93%的患者联合使用内分泌治疗(与奈拉替尼治疗同步或序贯进行),81%接受过放疗。

表 1. 主要分析集患者基线特征

表 1. 主要分析集患者基线特征.png

奈拉替尼治疗管理:真实世界疗效及依从性情况

在真实世界实践中,奈拉替尼展现出较高的治疗持续性。医生选择奈拉替尼作为扩展辅助治疗的原因包括疗效(63.1%)、安全性(14.4%)、医生偏好(11.8%)、患者偏好(8.0%)、生活质量(2.1%)或其他原因(0.5%)。数据截止时,46%的患者仍在持续治疗,22.5%完成1年标准疗程。尤为值得关注的是,36.4%的患者选择低剂量起始(120或160 mg/天)并逐步递增,其完成1年治疗的比例显著高于全剂量起始组(41.2% vs. 31.9%),且中位治疗时间延长至11.7个月。这一剂量调整策略不仅降低了早期停药率(10.3% vs. 14.3%),还为老年或合并症患者提供了个性化治疗选择。

疗效方面,中位随访11.2个月期间,仅3例患者出现复发(1例远处转移,2例局部复发),提示奈拉替尼在真实世界中可能延续ExteNET的生存获益趋势。尽管随访时间较短,但这一低复发率为奈拉替尼的远期疗效提供了积极信号。

表 2. 接受奈拉替尼治疗前新辅助及辅助治疗中抗 HER2 治疗类型表 2. 接受奈拉替尼治疗前新辅助及辅助治疗中抗 HER2 治疗类型.png

安全性:腹泻可防可控,预防策略显著改善耐受性

在安全性分析集中,164 例患者(87.7%)报告了任何级别不良事件(AE),11 例患者(5.9%)报告了严重不良事件(表3)。尽管腹泻仍为最常见AE(任何级别发生率为78.6%),但通过洛哌丁胺预防(85.6%)与剂量递增,≥3级发生率降至20.3%,远低于ExteNET试验(≥3级发生率为39%)。低剂量起始组因腹泻停药率仅为10.3%,验证预防策略价值。其他常见不良反应包括恶心(20.3%)、乏力(17.1%)等,但严重事件罕见,未出现治疗相关死亡。

表 3. 按不良事件通用术语标准(CTCAE)分级的不良事件(发生率≥5%)表 3. 按不良事件通用术语标准(CTCAE)分级的不良事件(发生率≥5%).png

循证启示:以真实世界证据铸就临床价值

ELEANOR 研究的中期结果为 HER2+/HR+ 早期乳腺癌的扩展辅助治疗提供了多方面的启示。复发风险评估是基于多种因素的综合分析,这些因素包括患者的年龄、性别、种族等人口学特征,肿瘤的生物学特性(如肿瘤大小、淋巴结状态、激素受体状态等)以及既往的治疗方案。在 ELEANOR 研究中,有 67.9% 的入组患者存在复发风险升高。从患者的抗 HER2 预处理模式来看,这一模式反映了现代 HER2+ 早期乳腺癌的治疗现状:大多数患者在接受奈拉替尼治疗前的新辅助和/或辅助阶段已接受双靶治疗。然而,值得注意的是,在新辅助治疗后存在残留病灶的患者中,仅 53.7% 在辅助阶段接受了 T-DM1 治疗。这一比例低于预期,可能与 T-DM1 于 2019 年 12 月获批辅助治疗适应症,而 ELEANOR 研究首例患者入组时间为 2020 年 7 月(仅间隔 6个月)有关,导致纳入接受过 T-DM1 预处理的患者出现延迟。此外,新辅助治疗后达到 pCR 的患者也被纳入奈拉替尼治疗,这明确表明肿瘤大小、淋巴结状态等额外因素可能是选择扩展辅助治疗的原因。

在不良反应管理方面,ELEANOR 研究中20.3%的患者报告≥3级腹泻,78.6%报告任何级别腹泻,这些比例均低于ExteNET 研究(分别为 39%和94%)3,且腹泻症状均得到有效控制。这可能归因于对腹泻风险的认识提升,以及更频繁地采用抗腹泻策略,包括药物预防和剂量递增方案。这与 CONTROL研究的最终分析结果一致:与 ExteNET 研究相比,采用药物预防或每周剂量递增策略的患者,3 级腹泻发生率显著降低4。这提示临床医生在开具奈拉替尼处方时,应提前与患者沟通腹泻风险,制定个体化的预防方案(如洛哌丁胺的预防性使用),并根据患者的耐受情况动态调整剂量,避免因毒性导致的过早停药,从而最大化治疗获益。

小结

ELEANOR 研究揭示了 HER2+/HR+早期乳腺癌患者应用奈拉替尼的真实世界图景。研究结果表明,在临床实践中,奈拉替尼作为HER2+/HR+早期乳腺癌的扩展辅助治疗具有可行性,尤其适用于复发风险升高的患者,且与新辅助阶段接受的抗 HER2 治疗类型无关。这些结果提示,建立奈拉替尼的合理治疗管理策略(如腹泻预防或剂量递增)可显著改善高危HR+/HER2+早期乳腺癌患者的治疗耐受性。真实世界中奈拉替尼可在辅助阶段 T-DM1 或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗后使用,且未出现新的安全信号。其临床价值不仅体现在对 HR+ 患者晚期复发风险的有效控制,更在于为复杂治疗背景下的个体化升阶策略提供了实践依据。

参考文献

1. Harbeck N, Wrobel D, Zaiss M, et al. Neratinib as Extended Adjuvant Treatment of HER2-Positive/HR-Positive Early Breast Cancer Patients in Germany, Austria, and Switzerland: Interim Results of the Prospective, Observational ELEANOR Study. Breast Care (Basel). 2024;19(1):1-9. doi:10.1159/000533657
2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group EBCTCG . Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1139–50. 
 3.Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final efficacy results of neratinib in HER2-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer from the phase III ExteNET trial. Clin Breast Cancer. 2021;21(1):80–91.e7
4. Chan A, Ruiz-Borrego M, Marx G, et al. Final findings from the CONTROL trial: Strategies to reduce the incidence and severity of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive early-stage breast cancer. Breast. 2023;67:94-101. doi:10.1016/j.breast.2022.12.003

责任编辑:肿瘤资讯-云初
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评论
04月27日
魏永强
龙口市人民医院 | 乳腺外科
在人表皮生长因子受体阳性(HER2+)早期乳腺癌的治疗领域,抗HER2靶向药物的迭代显著改善了患者预后,但激素受体阳性(HR+)亚群的远期复发仍是严峻挑战。
04月27日
张婉君
蒙城县中医院 | 血液肿瘤科
在人表皮生长因子受体阳性(HER2+)早期乳腺癌的治疗领域,抗HER2靶向药物的迭代显著改善了患者预后,但激素受体阳性(HR+)亚群的远期复发仍是严峻挑战
04月26日
卢永清
大同市第一人民医院 | 肿瘤外科
学习前沿知识,获益良多,谢谢分享