肺癌是全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据绝大部分比例。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占50%[1]。目前，针对BRAF突变NSCLC的治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（D+T方案），已显示出一定的疗效，但仍有许多问题值得深入探讨。中国作为肺癌高发国家，其真实世界数据在评估药物疗效与安全性方面具有不可替代的重要性。北京大学肿瘤医院郏博教授、中国医科大学附属第一医院王硕教授为该论文的共同第1作者，中国医科大学附属第一医院金波教授、北京大学肿瘤医院赵军教授为共同通讯作者。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀请北京大学肿瘤医院赵军教授和郏博教授，就BRAF突变NSCLC的治疗策略选择，以及近期发表于eBioMedicine（IF：9.88）的D+T方案在中国真实世界研究[2]进行深入解读。
胸部肿瘤中心副主任，胸部肿瘤内一科副主任，肿瘤内科教研室主任，伦理委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会常务委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台编委会肿瘤专业委员会委员
国家卫健委百姓健康电视频道融媒体平台健康中国行动核心科普专家库特聘专家
《中国肺癌杂志》青年编委
《肿瘤防治研究杂志》编委
《中国肿瘤临床杂志》审稿专家
《Chinese Journal of Cancer Research》审稿专家
毕业于北京协和医学院，肿瘤学博士
北京大学肿瘤医院内蒙古医院（内蒙古肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任
曾获北京大学优秀住院医师，北京大学优秀专培毕业生，北京大学优秀共产党员，北京大学医学部青年岗位能手，北京大学青年岗位能手，北京大学优秀带教老师
北京市青年骨干个人，北京市医管中心青苗人才，北京市优秀共产党员，北京市抗击新冠肺炎疫情先进个人
第七届北京优秀医师奖
2023年、2024年首都前沿学术成果奖
以第1作者发表SCI论文11篇，累积IF近100，中文核心期刊论文7篇
主持省部级、医管局、校级、院级课题9项，累积经费大于160w，参编著作多部，作为副主编参编著作1部
《中国肿瘤临床与康复》杂志编委
《Chinese Journal of Cancer Research》、《Intelligent Oncology》杂志青年编委
头对头真实世界研究，
进一步明确国内更优临床治疗选择
Q1：BRAF突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良预后因素之一，目前我国临床上针对该突变的靶向治疗方案多见于少见突变相关注册研究的单臂设计。此次您团队在eBioMedicine期刊上发布的D+T方案在中国的真实世界研究，通过真实世界数据库对比了靶向治疗及免疫治疗模式的获益，能否请您详细介绍下该研究的意义及影响？
赵军教授：总体来说，BRAF突变相对少见，发病率约为1.8%左右。正因如此，目前针对少见靶点的药物注册研究常采用单臂设计，其指导意义可能因缺乏对照而不够充分。NSCLC中BRAF突变中以BRAF V600突变最为常见。遗憾的是，既往BRAF突变NSCLC相关免疫治疗在注册研究中缺乏BRAF V600突变亚组人群的数据支撑，同时针对少见突变的注册研究因监管限制未能开展头对头比较试验，导致临床实践中对该类患者群体的精准治疗策略存在迫切且未满足的需求[3-6]。
本项真实世界研究[1]通过头对头对比多种疗法，为BRAF突变NSCLC的临床实践提供了疗效与安全性的重要参考，同时弥补了既往研究中BRAF V600突变亚组人群数据不足的问题，有望为临床医生和患者选择治疗方案时增添更为详实的依据。本研究包含了两个独立的队列，队列I旨在描述基于中国人群的大样本数据，纳入了超过170,000例患者的检测结果。在该队列中，整体BRAF突变发生率约为3%。其中，BRAF V600突变的发生率约占总突变的1/4。队列II采用真实世界研究设计，纳入了接受TKI治疗的患者，特别是D+T方案作为一线治疗的病例。同时，我们运用统计学方法，对免疫治疗与化疗的疗效进行了科学对比。
队列II的研究结果显示，BRAF V600突变患者接受D+T方案一线治疗rwPFS中位数为25.0个月（N = 37），长于一线免疫治疗（15.7个月，N = 12）和化疗（9.2个月，N = 17）（图1）。对所有 BRAF 突变患者而言，D+T方案一线治疗的 rwPFS 中位数是25.0个月（N = 38），也长于免疫治疗（11.4个月，N = 22） 、化疗（8.4个月，N = 38）和其他疗法（8.0个月，N = 11）。使用逆概率加权法（IPTW）平衡基线特征后，差异仍存在。安全性方面，接受D+T方案治疗的患者自我报告的不良事件与临床试验中记录的常见不良事件一致，发热是最常报告的不良事件，未发现新的不良事件信号。
本项研究作为目前样本量最大的聚焦于BRAF突变患者群体的真实世界研究，其结果提示，在一线治疗中优先选用D+T方案，有望为患者带来更优的治疗效果，并降低不良反应的发生率。
破解中国现实困境，
大数据平台高效推动高质量研究产出
Q2：真实世界数据与传统的注册研究数据在药物研发和医疗决策中具有互补性。您认为，此次大数据平台多中心合作的真实世界研究有哪些优势及临床价值？
赵军教授：由于BRAF突变较为少见，既往探索BRAF突变NSCLC治疗选择的研究较少，且多为单臂研究，其数据也主要是基于欧美人群，我国患者的相关数据相对有限。我们的真实世界研究纳入了来自中国多个中心的大量患者，队列I包含175336例进行BRAF基因检测的肺癌患者，队列II纳入129例不可切除的局部晚期或转移性BRAF突变的NSCLC患者。这种大规模、多中心的研究设计，使研究结果更具代表性，能更好地反映中国患者的实际情况，为临床实践提供更可靠的依据。
此项研究基于大数据平台和多中心合作展开，这种模式也为后续的临床研究提供了新的思路。大数据平台有利于加速数据筛选、处理和分析，提升研究效率，支持多维度、深层次的数据挖掘。例如，我们此次研究借助大数据平台多中心合作实现了对患者的患病率、临床特征、基因变异及不同治疗策略的治疗结局的全面调查。不仅明确了BRAF突变在中国NSCLC患者中的患病率，还深入分析了患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、突变位点、共突变情况等临床特征，以及不同治疗方案的疗效和安全性，为深入了解BRAF突变NSCLC提供了丰富的数据。另外，这种合作模式也提供了一个数据整合和共享的平台。“数据”是临床科研开展的核心，但在数据收集过程中存在很多痛点，如患者信息、临床信息、分子信息、随访信息等都是散在的各种“点”，如何将这些“点”串成线，并从中挖掘到更多、可用的研究课题，乃至临床服务，是客观存在的现实难点， 但是现如今大数据平台多中心合作模式有效解决了困境， 推动了科研的高速进行。未来针对BRAF突变NSCLC患者如何开展科研、如何分型等，都将提供重要依据。
未来，相信随着人工智能（AI）技术的不断革新，AI在数据录入记录方面的应用将愈发广泛且深入。AI不仅能够实现高效、精准的数据录入，降低人为误差，还能通过智能分析为数据整合与挖掘提供全新思路，进一步释放临床科研数据的潜力，助力BRAF突变NSCLC等领域的科研取得更大突破。
IPTW展现关键作用，
三大优势强化真实世界研究可信度
Q3：本篇真实世界数据发布于eBioMedicine高水平期刊，得益于数据规模和统计分析方法，在此次真实世界研究中，采用了创新的统计方法——IPTW，以平衡达拉非尼联合曲美替尼组与其他三组治疗方案患者的基线特征。您认为这一创新方法具有哪些显著优势？
郏博教授：在研究反应变量与处理或暴露因素之间关系的分析中，对观测数据的研究往往是流行病学研究的重要基础[2]。观测数据由于未经随机化，组间的协变量除了与处理或暴露因素有关外，还可能与潜在的反应变量有关，因此组间可能会因为这些协变量的存在而变得极为不均衡。只有对这些协变量进行调整，控制协变量引起的偏倚，才能对处理效应做出正确的效应估计。近年来，使用倾向性评分来控制非随机或观察性研究中变量的预处理失衡来估计治疗或干预的效应受到越来越多的关注。IPTW是减少多组观察性数据间混杂偏倚的有效方法，在处理多组间变量混杂偏倚中起到了重要作用[7]。在本研究中，使用IPTW平衡达拉非尼联合曲美替尼组与其他三组治疗方案患者的基线特征，具有多方面优势。
首先，IPTW可以减少混杂因素影响。本研究为回顾性观察研究，缺乏随机化和对照，容易产生选择偏倚和混杂因素。IPTW通过构建倾向评分（PS）模型，纳入年龄、性别、吸烟史等多种可能影响治疗选择和预后的协变量，计算出每个患者接受不同治疗的概率，进而为患者分配权重。这样能使D+T方案组与其他治疗组在这些关键因素上更具可比性，最大程度降低混杂因素对研究结果的干扰，使不同治疗方案疗效比较结果更可靠 。
其次，IPTW可以增强结果的内部有效性。经过IPTW调整后，各治疗组患者的基线特征得到平衡，在此基础上进行的生存分析，如Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型分析，能更准确地反映出不同治疗方案对PFS等结局指标的真实影响。研究中使用IPTW后，D+T方案组与其他治疗组比较的结果依然稳定，这表明IPTW加强了研究结果的内部有效性，让结论更具说服力，为临床决策提供更坚实的依据。
最后，IPTW处理后研究结果更接近随机对照试验效果。在无法进行随机对照试验的情况下，IPTW是一种有效的替代方法。其模拟了随机分配的过程，使不同治疗组在多个混杂因素上达到近似随机化的效果，从而可以在观察性研究中尽可能地减少偏差，近似实现随机对照试验的优势，帮助研究者更准确地评估达D+T方案与其他治疗方案的疗效差异[2,7]。
总结
D+T方案是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者的BRAF/MEK抑制剂组合，同时也是中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的首个针对携带BRAF V600突变的NSCLC患者的靶向治疗方案。鉴于该联合治疗策略在疗效和安全性方面所展现出的积极数据，D+T的双靶方案已成为国内外指南一致推荐的用于治疗BRAF V600突变NSCLC的一线优选方案。
然而，由于BRAF突变的发生率相对较低，目前关于D+T方案与其他治疗方案在现实世界中的疗效比较的证据仍然有限。在此背景下，本项大样本真实世界研究的开展具有重要意义，它不仅填补了这一临床数据的空白，还为该类患者的临床治疗提供了更多的循证依据。研究结果显示，与免疫治疗和化疗相比，D+T方案在PFS方面展现出一定的优势，这进一步证实了其为中国携带BRAF V600突变的NSCLC患者提供了优选治疗选择。
展望未来，深入探索BRAF突变与其他基因变异之间的协同作用机制，以及进一步优化联合治疗方案的个体化应用，将为NSCLC患者的精准治疗提供新的思路和方向，有望进一步改善患者的预后和生活质量。
[1] Lung Cancer Professional Committee of Chinese Anti-Cancer Association. [Expert consensus on the diagnosis and treatment in advanced non-small cell lung cancer with BRAF mutation in China]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2023 Apr 23;45(4):279-290. Chinese.
[2] Jia B, Wang S, Zhang F, et al. Prevalence, genetic variations and clinical outcomes of BRAF-V600 mutated advanced NSCLC in China: a retrospective real-world multi-centre study. EBioMedicine. Published online March 25, 2025.
[3] Mu YX, YANG K, Hao XZ, et al. Clinical characteristics and treatment outcomes of 65 patients with BRAF-mutated nonsmall cell lung cancer[J]. Front Oncol, 2020, 10: 603.
[4] Couraud S, Barlesi F, Fontaine-deraluelle C, et al. Clinical outcomes of non-small cell lung cancer patients with BRAF mutations: results from the French Cooperative Thoracic Intergroup biomarkers France study[J]. Eur J Cancer, 2019, 116: 86-97.
[5] Guisier F, Dubos-Arvis C, Vinas F, et al. Efficacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients withadvanced NSCLC with BRAF, HER2, or MET mutations or RET translocation: GFPC 01-2018[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(4): 628-636.
[6] Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry[J]. Ann Oncol, 2019, 30(8): 1321-1328.
[7] Jie MA, Jia-ning FENG, Xiao-xuan WANG, . Effect of different therapy in gastric cancer patients: an evaluation with inverse probability of treatment weighting[J]. Chinese Journal of Public Health, 2020, 36(7): 1051-1054.
审批码TML0045033-97285，有效期为2025-04-24至2026-04-23，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-ZYL
苏公网安备32059002004080号
