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医案集萃 | EGFR 19缺失 ≠ 靶向有效？一例胆管癌阿法替尼治疗失败的警示

04月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中疗效显著，但在胆管癌中的作用尚不明确。本文报道了一例携带EGFR外显子19缺失（Exon 19 del）突变的肝内胆管癌（ICC）患者，在使用EGFR-TKI阿法替尼单药一线治疗后迅速进展的罕见病例，探讨了此类患者的治疗挑战与基因检测的意义。

病例介绍

患者，男性，67岁，有长期吸烟及饮酒史。因“持续性腹痛3月”于2019年2月就诊。体格检查：皮肤巩膜可见黄染，右上腹可触及包块。血清学检查：甲胎蛋白（AFP）1.27 ng/mL（正常），糖类抗原19-9（CA 19-9）102.6 ng/mL（升高）。

初步诊断与检查： 腹部CT平扫及增强扫描提示：左肝可见一巨大低密度占位，直径约92mm，增强扫描呈不均匀强化；右肝内见多发大小不等的结节影，增强扫描呈环形强化，考虑肝内多发转移（图1）。根据UICC TNM分期（第八版），临床分期为T4N0M0。

图1. 腹部CT示肝左叶巨大低密度灶，增强呈不均匀强化；肝右叶多发结节，呈环形强化。

病理及基因诊断： 患者接受了超声引导下肝脏穿刺活检。
· 病理（H&E）：异型上皮细胞排列成小巢状及不规则腺样结构，胞浆丰富透亮（图2）。
· 免疫组化（IHC）：肿瘤细胞CK7（+）、CK19（+）、Hepatocyte（-）、CDX-2（-）（图3）。
· 病理诊断：肝内胆管癌（ICC）。
· 基因检测（ARMS-PCR）：检测到EGFR外显子19缺失突变（图4）。（注：当时院内医保条件限制，仅检测了EGFR、ALK和ROS1基因）。

图2. 肿瘤组织病理学（H&E染色）。

图3. 肿瘤细胞免疫组化染色。

图4. ARMS-PCR法检测到EGFR 19号外显子缺失突变。

治疗经过与结局

· 一线治疗决策：考虑患者为晚期ICC，标准一线治疗为吉西他滨联合铂类化疗。但患者因担心化疗毒性、加之其高龄、肝功能欠佳及合并症，坚决拒绝化疗。鉴于检测到EGFR Exon 19 del突变，虽然阿法替尼在CCA中适应症和疗效不明，但在NSCLC中疗效确切，经与患者家属充分沟通、签署知情同意书并获得医院伦理委员会批准后，决定尝试阿法替尼（40mg 口服，每日一次）作为“适应症外”一线治疗。

· 疗效评估：阿法替尼治疗1个月后，患者腹胀、腹痛症状较前加重。复查腹部CT显示肝内肿瘤最长径较基线增大80%（图5）。根据RECIST 1.1标准评估为疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）仅为1个月。

图5. 阿法替尼治疗30天后复查CT。

· 后续治疗与转归：阿法替尼治疗失败后，患者仍拒绝化疗，要求继续口服药物治疗。遂改用抗血管生成药物阿帕替尼尝试控制病情。然而，患者病情未能逆转，最终因肝功能衰竭死亡。总生存期（OS）为1.8个月。患者的诊疗时间轴总结见图6。

图6. 患者临床诊疗过程时间轴总结。

本研究首次报道了EGFR外显子19缺失（Exon 19 del）的胆管癌（CCA）患者一线使用阿法替尼无效。该突变是NSCLC中对TKI敏感的标志，但在CCA中存在不同模式，其驱动作用及对TKI的敏感性尚不明确。既往针对CCA的EGFR抑制剂研究多未基于突变筛选，获益有限。

本例阿法替尼治疗失败，推测原因可能包括：EGFR Exon 19 del在此例CCA中并非关键驱动突变、存在原发耐药机制（如旁路激活或继发突变）、或CCA本身的高度异质性影响了药物疗效。

尽管此例结果不佳，但对CCA进行基因检测仍具价值，因约43%患者存在可靶向突变（如FGFR2融合）。未来需进一步研究确定哪些特定EGFR突变亚型可能从TKI治疗中获益，并探索联合治疗策略（如TKI联合化疗或抗血管生成药物）以改善疗效。同时，对于预后不良患者，应更早考虑成熟疗法或临床试验。

参考文献

Deng C, Huang J, et. al. Intrahepatic cholangiocarcinoma patient with epidermal growth factor receptor exon 19 deletion unresponsive to Afatinib monotherapy: a case report. Discov Oncol. 2025 Apr 10;16(1):503. doi: 10.1007/s12672-025-02271-2.

责任编辑：肿瘤资讯-Kingsley
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley

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