随着我国乳腺癌发病率持续攀升，精准识别高风险人群并实施有效防治策略变得尤为重要。本期特邀山西肿瘤医院韩国晖教授深入探讨乳腺癌高风险人群的识别标准、科学筛查体系的构建以及HER2阳性乳腺癌的精准治疗策略。韩教授从临床实践出发，系统阐述了家族史、基因突变、乳腺密度等关键风险因素的评估方法，提出了基于风险分层的个体化筛查策略，并深入解析了曲帕双靶联合治疗在降低HER2阳性乳腺癌复发风险方面的作用机制与临床价值。这些前沿见解为临床医生和患者提供了宝贵的指导，对推进乳腺癌精准防治具有重要意义。
山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省抗癌协会第六届理事会理事
山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省医师协会乳腺医师分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
乳腺癌中高危人群的精准识别与风险评估
Q1：根据国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤流行病学数据显示，我国乳腺癌新发病例达35.7万，在女性恶性肿瘤中发病率仅次于肺癌，位居第二位。值得关注的是，我国乳腺癌HER2受体阳性率约为21.7%。请问从临床角度看，哪些人群应被视为乳腺癌中高危人群?
韩国晖教授：从临床角度看，乳腺癌中高危人群主要包括以下几类：
家族史因素是评估乳腺癌风险的重要指标。如果一级亲属患有乳腺癌，患病风险会增加约1.5-2倍；如果有两位一级亲属患乳腺癌，风险会增加约3倍。特别是亲属在年轻时发病，或者同时伴有双侧乳腺癌，风险更高。在临床实践中，我们会特别关注那些有多个亲属患乳腺癌或卵巢癌的女性。
遗传因素在乳腺癌风险评估中尤为关键。BRCA1和BRCA2基因突变携带者终生患乳腺癌的风险分别高达60%-85%和45%-60%。此外，PALB2、PTEN、TP53等基因突变也与乳腺癌高风险相关。这些基因突变携带者往往发病年龄更早，且肿瘤侵袭性更强。随着基因检测技术的普及，我们现在能够更准确地识别这部分高危人群。
既往乳腺病变史的患者也属于中高危人群。特别是有乳腺不典型增生或小叶原位癌病史的女性，其患乳腺癌的风险分别增加4-5倍和8-10倍。这些患者在临床随访中需要格外关注。
生育和月经因素对患癌风险的影响也不容忽视。初潮年龄早于12岁或绝经年龄晚于55岁的女性，由于雌激素暴露时间延长，风险相对增加。未生育或35岁后首次生育的女性，以及未哺乳或哺乳时间短的女性，也面临较高风险。这与我国现代女性晚婚晚育的趋势相关，值得关注。
乳腺密度是另一个重要的风险因素。高密度乳腺不仅会增加乳腺癌风险约4-6倍，还会降低乳腺X线摄影（钼靶）检查的敏感性，使早期发现变得更加困难。我国女性普遍乳腺密度较高，这也是需要特别关注的因素。
此外，长期接受激素替代治疗（特别是雌激素加孕激素联合治疗超过5年）、既往接受过胸部放疗、肥胖（尤其是绝经后）、长期饮酒、缺乏体育锻炼等因素也会增加乳腺癌风险。
需要强调的是，这些风险因素往往具有累积效应。比如一位有乳腺癌家族史、BRCA1基因突变、既往有不典型增生史的女性，其患病风险将显著高于普通人群。在临床实践中，我们会综合评估多种因素，为中高危人群制定个体化的筛查和预防策略。
乳腺癌中高危人群的科学筛查体系构建
Q2：针对乳腺癌中高危人群，您认为我们应如何构建科学有效的筛查体系，特别是针对有家族史等中高危因素的女性，应采取哪些更精准的筛查策略来实现"早发现、早治疗"？
韩国晖教授：肿瘤防治周期间，"早筛早诊"理念被广泛宣传。针对乳腺癌中高危人群，构建科学有效的筛查体系至关重要。我认为应从以下几个方面着手：
构建乳腺癌筛查体系的核心在于分层管理和个体化策略。普通风险人群建议从40岁开始，每1-2年进行一次钼靶检查，这可降低乳腺癌死亡率约20%-30%。而中高危人群则需要更加积极的筛查方案，根据风险级别制定不同策略。
但对于中高危人群，特别是有明确家族史的女性，筛查应更加积极。筛查起始年龄应提前，对于一级亲属有乳腺癌史的女性，建议从35岁开始筛查，或比最年轻患病亲属的发病年龄提前5-10年。对于BRCA1/2基因突变携带者，甚至可考虑从25岁开始。我在临床中观察到，早期开始筛查对这类患者的预后改善非常明显。
中高危人群通常建议每年进行筛查，而不是普通人群的1-2年一次。定期筛查能够显著提高早期发现率，尤其对于那些肿瘤生长较快的年轻患者。
单一检查方法对中高危人群筛查效果有限。特别是对年轻女性和高密度乳腺患者，单纯依靠钼靶检查的敏感性不足。我们建议钼靶与乳腺超声联合使用，必要时增加乳腺MRI检查。乳腺MRI对中高危人群的检出率可提高约10%-15%，特别适用于BRCA突变携带者和高密度乳腺女性。
对于极高风险人群，如BRCA1/2基因突变携带者，除了影像学筛查外，还应考虑风险降低策略，包括化学预防和预防性手术。他莫昔芬或雷洛昔芬等选择性雌激素受体调节剂可降低高风险女性乳腺癌发生率约50%。而预防性乳腺切除术可将BRCA突变携带者的乳腺癌风险降低90%以上。
有效的筛查需要多学科协作。乳腺外科、影像科、病理科、遗传咨询师等多专业团队的参与，能确保筛查的准确性和后续管理的规范性。建立乳腺癌高风险评估门诊，为中高危人群提供一站式服务，是提高筛查效率的重要途径。
患者教育也是关键环节。我们需要帮助中高危人群了解自身风险，掌握乳房自检技能，并提高筛查依从性。良好的健康教育可显著提高筛查参与率和早期发现率。我经常鼓励患者加入支持小组，这不仅能提高她们的疾病认知，还能增强心理支持。
总之，针对乳腺癌中高危人群的筛查策略应是个体化、多模态、全程管理的综合体系，只有这样才能真正实现"早发现、早治疗"的目标。
曲帕双靶联合治疗的作用机制与临床价值
Q3：2024版CSCO乳腺癌诊疗指南中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶方案被推荐用于HER2阳性乳腺癌的全程治疗。目前国内已上市的包括齐鲁制药的安曲妥(曲妥珠单抗)和安赛珠(帕妥珠单抗)。请您从作用机制角度解析，为什么曲帕双靶联合能够有效降低患者复发风险？这对患者的长期预后有何重要意义?
韩国晖教授：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗虽然都针对HER2受体，但它们结合的位点不同，因此能够产生互补的抗肿瘤效应。曲妥珠单抗主要结合HER2受体的胞外结构域IV，而帕妥珠单抗则结合胞外结构域II。这种"双管齐下"的策略能够更全面地抑制HER2信号通路，提高治疗效果。
临床研究证据充分支持双靶联合的优势。在新辅助治疗中，NeoSphere研究明确显示，曲帕双靶联合化疗的病理完全缓解率(pCR)达到45.8%，显著高于单用曲妥珠单抗的29.0%[1]。高pCR率直接关联到更低的复发风险。
在辅助治疗方面，APHINITY研究证实，曲帕双靶方案可使高风险患者的侵袭性疾病复发风险降低23%，8年无侵袭性疾病生存率(IDFS)达到88.4%[2]。这一结果尤其对淋巴结阳性等高复发风险患者意义重大。
对于晚期治疗，CLEOPATRA研究显示，曲帕双靶方案将中位总生存期延长至57.1个月，比单靶方案提高了近17个月，8年生存率达到37%[3]。这在晚期乳腺癌治疗中是一个里程碑式的突破。
曲帕双靶联合对患者长期预后具有重要意义。首先，它能提高治愈可能性，降低复发风险意味着更多早期患者可能获得治愈；其次，即使对于复发转移患者，更有效的控制也意味着更长的生存期和更好的生活质量；第三，双靶方案能够更彻底地阻断HER2信号通路，可能延长治疗有效期；最后，齐鲁制药的曲妥珠单抗生物类似药和帕妥珠单抗生物类似药作为国产药物，在保证与原研药等效性的同时，提高了药物可及性，使更多中国患者能够获得规范的双靶治疗[4,5]。
2024版CSCO乳腺癌诊疗指南已将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶方案推荐用于HER2阳性乳腺癌的全程治疗，包括新辅助、辅助和晚期治疗阶段，充分肯定了双靶联合在临床实践中的重要价值。
总之，曲帕双靶联合通过协同作用全面抑制HER2相关信号通路，已被大量临床研究证实能显著降低HER2阳性乳腺癌患者的复发风险，为患者带来了长期生存获益，已成为HER2阳性乳腺癌全程治疗的基石方案。
1.Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
2.von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017;377(2):122-131.
3.Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734.
4.Xu B, et al. BioDrugs. 2019;33(4):393-401.
5.Shao Z, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020;182(2):329-339.
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