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JAMA子刊发布奥雷巴替尼治疗耐药CML国际人群新数据

03月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病（CML）及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药/不耐受是临床一大挑战。奥雷巴替尼（Olverembatinib）作为中国原研第三代BCR-ABL1 TKI，已在华获批用于T315I突变或对一/二代TKI耐药/不耐受的CML患者。2024年11月，JAMA Oncology发表一项国际多中心Ib期随机临床试验，首次评估了奥雷巴替尼在非中国人群中的药代动力学、安全性及疗效。结果显示，奥雷巴替尼在重度经治慢性期CML患者中表现出显著抗白血病活性，且安全性可控。

奥雷巴替尼治疗非中国人群耐药性CML的Ib期临床试验结果

尽管泊那替尼（Ponatinib）和Asciminib可克服T315I突变耐药，但泊那替尼存在动脉闭塞事件风险，Asciminib需大剂量覆盖T315I，且两者对复合突变（如T315I+F359V）无效。奥雷巴替尼可同时结合BCR-ABL1激酶活性（DFG-in）与非活性构象（DFG-out），抑制T315I及复合突变。中国II期研究显示，奥雷巴替尼治疗T315I突变CML的3年总生存（OS）率达91.8%。

本试验纳入80例CML或Ph+ ALL患者，均对≥2种TKIs耐药/不耐受（或携带T315I突变），随机接受奥雷巴替尼30、40或50 mg隔日口服（28天/周期）。主要终点为药代动力学（PK）及推荐III期剂量；次要终点包括安全性、细胞遗传学/分子学缓解率。

图1 试验概况（CML患者分配流程图）

药代动力学特征

剂量相关性：30～50 mg剂量组系统暴露量（Cmax、AUC）呈比例递增，半衰期约20小时，支持隔日给药。

种族差异：PK特征与中国患者数据一致，无显著种族差异。

安全性数据

总体耐受性分析显示，75%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），40%为≥3级，15%为严重TRAEs，无致死性事件。

常见的TRAEs方面，血液学毒性包括血小板减少（29%）、中性粒细胞减少（18%）。非血液学毒性包括血肌酸激酶升高（39%）、ALT/AST升高（24%～21%）。动脉闭塞事件（AOEs）方面，仅2例（3%）发生治疗相关AOEs（心绞痛、头臂动脉硬化栓塞），均为1-2级。

疗效数据

对于慢性期CML患者（n=62），完全细胞遗传学缓解（CCyR）：61%（31/51）。主要分子学缓解（MMR）：42%（25/59）。亚组分析显示，T315I突变患者的CCyR率55.6%（10/18），MMR率44.4%（8/18）；泊那替尼耐药患者的CCyR率58%（15/26），MMR率37%（11/30）；Asciminib耐药患者的CCyR率50%（4/8），MMR率33%（4/12）。中位随访48周，25例达MMR患者中无疾病进展或死亡。

表1 慢性期CML患者的细胞遗传学和分子学反应

对于Ph+ ALL患者，在18例可评估CCyR患者中，3例（17%）达到了CCyR；在14例可评估MMR患者中，3例（21%）达到了MMR。

推荐剂量

无T315I突变：30 mg隔日。
伴T315I突变：40 mg隔日。

奥雷巴替尼在耐药CML治疗中展现临床应用潜力

本研究提示，奥雷巴替尼在治疗耐药/不耐受的CML患者中展现出显著的抗白血病活性和可控的安全性。该药物特别适用于对现有TKIs如泊那替尼和Asciminib耐药的患者，为这些患者提供了新的治疗选择。另外，奥雷巴替尼的隔日给药方案不仅方便，且在推荐剂量下（无T315I突变患者30 mg隔日，伴T315I突变患者40 mg隔日）显示出良好的耐受性和疗效。未来的研究将进一步验证其在更大规模患者群体中的疗效，并探索其克服耐药的分子机制，为临床应用提供更坚实的依据。

参考文献

Elias Jabbour, MD; Vivian G. Oehler, MD; Paul B. Koller, MD; et al. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2024 Aug 14 accepted for publication, 2024 Nov 21 online.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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