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NEJM重磅 | Zenocutuzumab治疗NRG1融合阳性NSCLC前景可观，获2025版CSCO指南新增推荐

04月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年2月5日，The New England Journal of Medicine发表了一篇题为“Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion–Positive Cancer”的II期注册临床研究（eNRGy）论文。该研究证实了靶向HER2/HER3的双特异性抗体Zenocutuzumab在NRG1融合阳性癌症中的跨瘤种疗效，涉及非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌等12类实体瘤，为NRG1融合这一致癌驱动靶点提供了全新的靶向治疗方案，标志着精准治疗的重要突破，为携带NRG1融合这一罕见变异的NSCLC患者带来了新治疗选择。

近日，2025版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南公布。本次更新中，在“IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗”部分，基于此项eNRGy试验研究结果，指南新增Zenocutuzumab作为IV期NRG1融合阳性NSCLC后线治疗的III级推荐。为Zenocutuzumab在NSCLC中的应用提供了初步支持。【肿瘤资讯】特别整理了eNRGy研究数据，与广大肿瘤医生共同学习。

研究设计

本项多中心Ⅱ期临床研究（eNRGy）旨在评估双特异性抗体Zenocutuzumab对NRG1融合阳性实体瘤患者的疗效与安全性。该研究于12个国家的49个中心进行，纳入年龄≥18岁、经NGS检测为NRG1融合的晚期/转移性实体瘤患者，要求ECOG评分0-2分，且有基于RECIST v1.1标准的可测量病灶（最多可有10例不可测量但可评估病例），允许既往接受过针对HER家族靶点的靶向治疗的患者入组。

治疗方式为固定剂量750mg静脉输注，为减轻输注反应，首剂采用4小时输注并进行解热镇痛/抗组胺/糖皮质激素预处理，后续每两周2小时输注。持续给药直至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者退出研究，期间禁止剂量调整。

研究的主要终点为研究者评估的总缓解率（ORR），关键次要终点有缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

Zenocutuzumab在NRG1融合阳性NSCLC和胰腺癌中展现良好疗效和可控安全性

患者特征

截至2024年1月31日，本研究纳入204例NRG1融合阳性肿瘤患者（含12种肿瘤类型），其中161例患者用于主要疗效分析，排除其余患者的依据主要包括首次接受Zenocutuzumab治疗至截止日期不足24周、伴其他驱动基因突变、携带非功能性NRG1融合等。

161例患者中共报告了10种肿瘤类型，主要肿瘤类型为非小细胞肺癌（94例）和胰腺癌（36例）。通过RNA-NGS确定了39种NRG1融合伴侣，NSCLC患者常见融合伴侣为CD74（56%）和SLC3A2（23%），胰腺癌中主要是ATP1B1（44%）。NSCLC亚组中87%（82/94）接受过既往系统治疗（如铂类化疗、免疫治疗、阿法替尼等），77%（72/94）接受过转移性疾病治疗；胰腺癌患者中97%（35/36）接受过特定化疗方案，92%（33/36）接受过转移性疾病治疗。

疗效数据

在158例具有可测量疾病的患者中，研究者评估的ORR为30%（47/158；95% CI 23 - 37），有1例完全缓解。在确认缓解的患者中，研究者评估的中位DoR为11.1个月（95% CI 7.4 - 12.9），19%（9/47）的缓解在数据截止时仍持续，中位随访时间为7.1个月。

亚组分析显示，研究者评估的NSCLC患者ORR为29%（27/93；95% CI 20 - 39），中位DoR为12.7个月（95% CI 7.4 - 20.4），中位PFS为6.8个月（95% CI 5.3 - 7.5）；胰腺癌患者ORR为42%（15/36；95% CI 25 - 59），中位DoR为7.4个月（95% CI 4.0 - 11.2），中位PFS为9.2个月（95% CI 5.5 - 11.2）。在胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及结直肠癌等其他肿瘤类型中也观察到缓解。

安全性数据

204例接受Zenocutuzumab治疗（750mg每2周静脉输注）的患者中，95%（194/204）至少发生1次不良事件（多为1 - 2级），最常见的3或4级不良事件主要包括γ-谷氨酰转移酶升高（4%）及肺炎（3%）。3或4级治疗相关不良事件发生率为7%（14/204），常见的是腹泻（3例）和贫血（3例）。输液相关反应发生率为14%（均为1 - 2级）。1例患者因药物相关毒性（2级肺炎）停药，无治疗相关死亡事件。在153例可评估患者中，抗药物抗体发生率为5%（7/153）。

Zenocutuzumab应用前景可观

该研究表明HER2/HER3双特异性抗体Zenocutuzumab于NRG1融合阳性实体瘤中呈现出良好的抗肿瘤活性，且在安全性方面具备优势，3级及以上治疗相关不良反应发生率仅7%，并且在极大程度上避免了传统HER2抑制剂易导致的胃肠道和心脏毒性。

此外，该成果在NRG1融合阳性NSCLC亚组中的疗效表现较为突出，为该患者群体提供了有效的靶向治疗方案，对NSCLC的精准治疗的发展起到了重要推动作用。基于eNRGy试验此前的研究结果，2024年12月4日，FDA批准Zenocutuzumab上市，用于治疗接受系统治疗中或治疗后疾病出现进展的NRG1融合阳性晚期不可切除或转移性胰腺癌或NSCLC成年患者。2025年CSCO指南中新增Zenocutuzumab作为NRG1融合阳性NSCLC后线治疗推荐，为该药物在我国的临床应用提供了更强有力的支持。期待未来的研究进一步提供扎实循证依据，为携带功能性NRG融合的NSCLC乃至其他实体瘤患者带来更多获益。

参考文献

Alison M. Schram, M.D., Koichi Goto, M.D., Dong-Wan Kim, M.D., Ph.D., et al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion–Positive Cancer. The New England Journal of Medicine, 2025; 392: 566 - 76.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱