近年来，肺癌治疗领域取得了诸多突破，个体化和多模式治疗成为趋势。尽管耐药性和药物可及性仍是挑战，但新型疗法的蓬勃发展还是为患者带来了诸多可能。“第22届中国肺癌高峰论坛”聚焦“肺癌新型治疗的机遇与挑战”这一话题，深入探讨新型疗法在领域内的应用和发展。
随着分子生物学和精准医学的发展，肺癌治疗已从传统化疗、放疗转向以驱动基因突变为基础的靶向治疗。EGFR、ALK、ROS1等常见靶点及其靶向药物的应用显著改善了患者生存期和生活质量。然而，这些靶点仅覆盖部分患者，仍有相当比例患者存在少见或罕见驱动基因突变。尽管少见靶点在NSCLC中突变率较低，但随着检测技术和研究的深入，它们正成为肺癌精准治疗的重要方向。基于此，【肿瘤资讯】特别邀请到南京大学医学院金陵医院宋勇教授和上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授，梳理肺癌新型治疗在肺癌少见靶点领域的应用现状，并展望这一领域的发展前景，从而进一步推动NSCLC少见靶点的规范化诊疗。
南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志（SCI收录)主编、《中华医学杂志》编委
上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者(2014.8-2015.9)
获得：上海市青年拔尖人才、上海市优秀学术带头人
上海市浦江人才、上海市人才发展基金
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌微创肿瘤消融术
少见靶点备受关注，
METex14跳突NSCLC领域成果斐然
肿瘤资讯： 针对METex14跳突NSCLC，当前临床诊疗过程中主要面临哪些关键挑战？在肺癌新型治疗时代的背景下，我们该如何有效推动并实现这类患者的精准管理与治疗？
宋勇教授：METex14跳突NSCLC作为一种特定的NSCLC亚型，在中国该类突变比例为1%-2%，鉴于中国NSCLC患者基数庞大，因此实际患者数量不容小觑[1, 2]。METex14跳突患者其肿瘤细胞具有高侵袭性特征，往往在抗肿瘤治疗过程中出现耐药性且患者预后不良[1]。
近年来，靶向治疗在癌症治疗领域不断发展，推动了个体化精准治疗，也促进MET-TKIs研究的不断深入。特异性MET-TKI靶向药物的问世，刷新了携带METex14跳突晚期NSCLC患者的生存数据，是目前METex14跳突NSCLC治疗领域的中流砥柱，获各大指南共识一致推荐。
肿瘤资讯：在NSCLC靶向治疗中，METex14跳突作为新兴且重要的罕见突变，其检测、针对性治疗策略以及关键临床研究的结果如何共同塑造了当前及未来针对此类患者的治疗格局？
李子明教授：现如今，METex14跳突已成为NSCLC靶向治疗中备受瞩目的罕见突变之一，其对于指导个体化治疗方案的制定具有不可估量的价值，因此，检测METex14跳突的重要性已经毋庸置疑。从诊断到治疗，在METex14跳突NSCLC的临床精准管理实践中，如何合理选择TKI药物，以最大化患者的治疗效益并保障安全性，是当前值得深入探讨的重要课题。
卡马替尼是一种高选择性的特异性MET-TKI，对MET具有较强的抑制活性。GEOMETRY mono-1研究是评价卡马替尼在METex14跳突NSCLC患者中疗效和安全性的关键性研究。该研究结果显示[3]，接受卡马替尼治疗的患者在初治队列中客观缓解率（ORR）达68%，疾病控制率（DCR）达98.3%。在中国人群的GeoMETry-C研究中，一线初治队列中颅内完全缓解（iCR）高达50%，颅内疾病控制率（iDCR）可达100%[4]。这些数据充分证实了卡马替尼在这类患者中的显著临床获益。
展望未来，卡马替尼及其关键临床研究的结果无疑将对NSCLC的治疗格局产生深远影响，为更多METex14跳突患者带来新的治疗希望，并推动相关领域研究的持续深入和发展。
卡马替尼疗效与安全性俱佳，
为METex14跳突NSCLC患者带来福音
肿瘤资讯：相较于其他靶向药物方案，卡马替尼在治疗METex14跳突NSCLC患者中展现出了哪些独特优势？在实际临床应用中，我们应如何优化策略，以进一步提升患者使用MET抑制剂的临床获益？
宋勇教授：卡马替尼作为一种特异性MET-TKI，是FDA首个完全批准的MET抑制剂，其半数抑制浓度（IC50）值低至0.13nM，在同类药物中处于较低水平，这彰显了其强大的MET抑制能力。不仅如此，卡马替尼的药理学优势还体现在血脑屏障穿透力强、半衰期短、蓄积指数低、吸收快、生物利用率高等[5]，这进一步拓宽了其临床应用前景。此外，卡马替尼已被纳入最新医保目录，不仅有助于减轻患者的经济负担，也能提高其治疗的依从性，最终提升治疗效果。
根据WCLC公布的一项匹配调整间接比较（MAIC）不同MET-TKI治疗METex14跳突晚期NSCLC的OS和TRAE研究显示[6]，卡马替尼一线治疗中的OS数值上优于其他MET-TKI。在安全性方面，无论在全球人群还是亚洲人群中，卡马替尼的TRAE发生率都相对较低。可见，卡马替尼在疗效和安全性方面都相对表现较好。
然而国内METex14跳突检出率较低，仅为0.9%-1.7%。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》[7]指出，METex14跳突是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET-TKI靶向治疗获益人群的重要标志物。因此，推进METex14跳突的规范化精准检测对提高检出率至关重要。同时，未来应在DNA和RNA水平上联合检测，以惠及更多患者。
肿瘤资讯：在临床实践中，对于使用MET-TKI治疗METex14跳突NSCLC，有哪些注意事项需要临床特别关注？卡马替尼在治疗此类患者中的安全性和耐受性表现又如何？
李子明教授：在使用MET-TKI时，临床医生需要注意其潜在的安全性问题。尤为值得注意的是，对于肝损伤的METex14跳突晚期NSCLC患者，在使用MET-TKI时需要注意肝功能评估及药物剂量调整等。不过，卡马替尼在临床研究中的安全性佳，AE发生率低，整体可管可控，尤其在中国患者中安全性更为突出。
不仅关键研究GEOMETRY mono-1和GeoMETry-C展现出了卡马替尼良好的安全性和耐受性，多项研究均证实这一结论。MAIC研究显示[6]，卡马替尼的TRAE低于其他MET-TKI。通过减量和暂停用药基本可以耐受，总体来说耐受性良好，体现了精准靶向治疗的高效、低毒特点。在一项回顾性对比卡马替尼与其他治疗方案的临床疗效的真实世界研究中[8]，接受卡马替尼治疗的患者具有更低的治疗终止率、疾病进展率和死亡率，并且与其他治疗组相比，差异具有统计学意义。而在基于Child-Pugh分级的不同程度肝损伤的受试者中进行的研究显示，轻、中或重度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响[9]。
基于此，卡马替尼是目前唯一有证据支持可在重度肝损伤患者中安全使用的MET-TKI，且轻、中、重度肝损伤患者无需调整剂量[10]。这种优异的耐受性使临床在面对肝脏疾病或转移导致的肝损伤患者时，拥有更多的治疗灵活性。
把握机遇，迎接挑战，
推动肺癌新型治疗迈向新高度
肿瘤资讯：随着精准医学高速前进，治疗方案的更新迭代不断助力NSCLC进入“慢病化”时代，未来肺癌新型治疗在NSCLC治疗“最优解”的探索之路或将面临哪些的机遇与挑战？
宋勇教授：肺癌可分为两大类：早期（可手术）肺癌和晚期（不可手术）肺癌。对于早期肺癌，我们的目标是治愈；而对于晚期肺癌，目标则是将其转化为慢性病。此外，针对不同驱动基因，其治疗策略也各有差异。
MET-TKI，例如卡马替尼，作为精准靶向药物典范，已在NSCLC中展现出显著单药疗效，其作为一线治疗标准方案，已获得诸多临床研究证实。针对经MET-TKIs治疗后进展或耐药的METex14跳突NSCLC患者，中国医师中20.7%选择MET-TKIs联合化疗，而12.9%选择MET-TKIs联合抗血管生成治疗[1]。这或许预示着，在联合治疗的范畴内，将MET-TKIs与其他治疗方案相结合，能够激发协同作用，通过阻断耐药途径等机制，进一步拓宽治疗的有效边界，预示着未来的潜力方向和机遇所在。
近年来，肺癌治疗和药物研发不断创新，靶向MET的抗体偶联药物（ADC）已进入临床研究阶段，PROTAC技术也快速发展，MET是其重要靶点之一。同时，细胞治疗作为热门领域，未来将为肺癌治疗提供新助力。此外，肺癌作为跨学科疾病，MDT模式在诊疗中至关重要。通过MDT优化治疗策略，肺癌患者有望进入“慢病化”时代。
李子明教授：在靶向治疗领域，以卡马替尼为代表的新一代高选择性MET-TKI显著推动了MET驱动基因阳性非小细胞肺癌的诊疗范式革新，为患者提供了更为精准的治疗选择。然而，METex14跳突NSCLC的新型治疗仍面临诸多挑战：首先，患者间显著的疗效异质性提示需要深入解析其分子机制；其次，获得性耐药的发生机制及应对策略亟待突破；再者，由于METex14跳突整体发生率较低，且患者中位年龄较大，开展大规模随机对照研究存在显著困难，这为循证证据的积累和临床推广带来了挑战。
基于当前研究现状，未来肺癌新型治疗的研究应着重于以下方向：第一，通过多组学整合分析构建精准的疗效预测模型，建立基于生物标志物的患者分层治疗策略；第二，系统解析耐药机制，开发新型联合治疗方案；第三，人工智能技术与多组学分析的深度融合为个体化治疗提供了新的机遇，通过机器学习算法可实现对海量临床数据的深度挖掘，有望突破传统研究方法的局限。展望2030精准医疗愿景，我们期待通过AI辅助决策系统等创新技术的临床应用，建立更精准的患者筛选模型，最终实现“个体化治疗”的目标落地，使更多患者获益。
总结
卡马替尼作为METex14跳跃突变NSCLC的一线治疗药物，其安全性佳、疗效卓越且医保可及，成为广大医生和患者的优质选择。在安全性方面，卡马替尼的AE发生率较低，尤其是外周水肿和肝毒性风险发生率低，并且在MAIC研究中，卡马替尼的TRAE低于其他MET-TKI，显示了其良好的安全性。在疗效方面，卡马替尼能够快速起效，DCR高达98.3%，展现出强大的抗肿瘤活性。并且卡马替尼也展现出了优异的透脑能力，在中国人群中，卡马替尼一线治疗iCR达50%，iCR高达100%。此外，卡马替尼是FDA首个完全批准的MET抑制剂，并已纳入最新的国家医保目录，显著提升了药物的可及性。综合来看，卡马替尼凭借其安全性、疗效和可及性优势，已经成为METex14跳跃突变NSCLC患者一线治疗的优选方案。
[1] 陈军, et al."MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）."中国肺癌杂志 1-13.
[2] Marks JA, et al. Molecular profiling METex14+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of histology. Lung Cancer. 2024;196:107935.
[3] Wolf J, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol, 2024, 25(10): 1357-1370.
[4] Yi-Long Wu, et al. Capmatinib in Chinese adults with EGFR wt, ALK rearrangement negative (ALK-R−), MET exon 14 skipping mutation (METex14), advanced NSCLC: Results from the phase II GEOMETRY-C study. 2022 ESMO AISA, 388P.
[5] Baltschukat S, Engstler BS, Huang A, et al. Capmatinib (INC280) Is Active Against Models of Non-Small Cell Lung Cancer and Other Cancer Types with Defined Mechanisms of MET Activation. Clin Cancer Res. 2019;25(10):3164-3175.
[6] Wu YL, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) of overall survival (OS) and treatment related adverse events (TRAE) comparing Capmatinib (CAP) with other Mesenchymal-epithelial transition (MET) Inhibitors for treatment of advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with MET Exon 14 skipping mutations. 2024 WCLC EP.12D.05.
[7]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识 [J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11):10.
[8]Furqan M, et al. Effectiveness of standard treatments in non-small-cell lung cancer with METexon14 skipping mutation: a real-world study. Future Oncol. Published online April 17, 2024.
[9]Chen et al. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:91–102.
[10]Capmatinib FDA label.
[11]卡马替尼简明处方https://www.medlive.cn/recommond.php?kyprojectid=1_002094401_1&hash=DaGO1J
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
