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陈曙平教授：MRD指导下的Dara-KRd诱导治疗在NDMM患者中展现出良好的治疗前景，未来可期

02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗格局已逐步转向四联诱导治疗方案。其中，CD38单抗联合免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和地塞米松的治疗方案已成为NDMM的一线标准治疗。多项研究表明，这种四药联合方案能够显著提高患者的微小残留病灶（MRD）阴性率，并改善无进展生存期（PFS）。例如，达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Dara-KRd）方案在多项临床研究中展现出较高的MRD阴性率。

尽管MRD阴性与更好的预后密切相关，如何将MRD检测更好地整合到治疗决策中，仍是当前研究的重要方向。在此背景下，来自美国Atrium Health Levine癌症研究所的研究人员开展了一项Ⅱ期临床试验，评估了Dara-KRd四联诱导治疗NDMM的疗效和安全性，探索了MRD指导下的适应性升阶或降阶治疗，同时还评估了Dara-KRd诱导治疗的适应性免疫调节效应与治疗反应和MRD状态的相关性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容进行整理，并特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授对该研究结果进行点评，详情如下。

NDMM患者接受以MRD为指导的Dara-KRd诱导治疗，疗效显著，应用前景广阔

该研究是一项由研究者发起的单臂、两阶段、Ⅱ期试验。纳入的是根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014标准确诊为NDMM的成人患者，接受总共8个周期的Dara-KRd诱导治疗。诱导后获得≥VGPR的患者进行MRD评估（NGS，10^-5），分为MRD阳性和阴性（诱导后<VGPR或基线骨髓样本克隆检测不足的患者视为MRD阳性）。后续治疗根据MRD状态和是否适合ASCT进行分层：A组（MRD阴性）接受来那度胺维持治疗或不接受进一步治疗；B组（MRD阳性，适合ASCT）行ASCT；C组（MRD阳性，不适合ASCT）接受KRd巩固治疗长达12个周期。B组患者如果ASCT后MRD呈阳性，则可接受长达12个周期的KRd巩固治疗。在任何方案指定的时间点转化为MRD阴性，允许患者接受来那度胺维持或不再接受治疗。

主要研究终点是在Dara-KRd诱导结束时的≥完全缓解（CR）率达到70%。次要终点包括诱导治疗后MRD阴性、最佳缓解状态、PFS、总生存期（OS）、总体治疗反应和安全性。2019年12月12日至2022年10月18日期间，共有39例患者入组，中位年龄为62岁（34~78岁）。所有39例可评估患者中，21例（54%）诱导后达到≥CR（P=0.375），未达到预定的统计阈值（即≥CR率达到70%），其中16例（1%）达到达到严格意义上的CR（sCR）。诱导治疗结束时的总缓解率（ORR）为94.9%（图1）。

图1.缓解情况和MRD状态

在ITT分析中，诱导治疗末期的MRD（NGS）阴性率为59%（10^-5）和41%（10^-6），MRD（NGF）阴性率为77%（10^-5）和31%（10^-6）。在任何时间点，NGS MRD阴性率在10^-5和10^-6灵敏度时分别为77%和72%。通过NGF检测，在任何时间点，MRD阴性率在10^-5和10^-6灵敏度时分别为87%和72%。高风险细胞遗传学（HRC）与标准风险细胞遗传学（SRC）患者在诱导治疗后或任何时间的MRD阴性率没有明显差异（表1）。

表1.MRD阴性率的总体情况和细胞遗传学风险分层情况

在23例诱导后NGS MRD阴性（10^-5）的患者中，16/20（80%）例患者在6个维持周期后达持续MRD阴性，14/18（77.8%）例患者在12个维持周期后持续MRD阴性。A组中有3例在诱导治疗后已达到NGS MRD阴性（10^-6）的患者出现疾病进展（PD）。B组中，5例患者（62.5%）在ASCT后转为NGS MRD阴性（10^-5）。C组中，没有患者在开始巩固治疗后1年内转为NGS MRD阴性（10^-5）。B组的2例患者和C组的1例患者出现PD或死亡。B组和C组的7例患者在巩固治疗后未达到MRD阴性，其中4例仍存活，且未出现PD。

整个队列的2年PFS率和2年OS率分别为82.5%和97.4%，中位PFS和中位OS均未达到。HRC患者和SRC患者的2年PFS率分别为70.7%和89.4%，2年OS率分别为93.3%和100.0%。

在安全性方面，最常见（≥25%）的AE是腹泻、便秘、疲劳、其他感染和寄生感染、上呼吸道感染、咳嗽、恶心、中性粒细胞减少、低磷血症、低钾血症和呕吐。32例患者（82.1%）出现了≥3级AE。最常见（≥10%）的≥3级AE包括中性粒细胞减少和低磷血症。

研究结论

总体而言，本研究证实了Dara-KRd四联诱导方案在NDMM患者中实现了较高的sCR率和MRD阴性率，尽管研究未能拒绝主要研究终点的零假设。没有观察到这种联合疗法的新安全性信号。诱导治疗后MRD适应性策略可加深MRD阳性组的反应，同时在MRD阴性组保持持久的MRD控制。该研究结果支持开展随机研究，以比较诱导后MRD阴性患者一线ASCT和不ASCT，并对MRD阳性患者升级治疗。

专家点评

陈曙平

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：近年来，MM患者的生存率有所提升，但其仍是一种无法完全治愈的疾病。实现深度缓解，尤其是MRD阴性，对改善患者生存至关重要。目前，含卡非佐米和CD38单抗的四联疗法已在临床试验中展现出良好疗效，可诱导患者深度缓解，且安全性可控，有望为NDMM患者提供更有效的治疗选择。例如，Dara-KRd方案在MANHATTAN研究中实现了极高的ORR和VGPR/CR率，同时骨髓MRD阴性率也达到了令人鼓舞的水平。这表明，Dara-KRd方案方案能够显著加深患者的缓解程度，为延长生存期奠定坚实基础。

然而，传统的治疗反应评估不足以预测远期疗效。通过NGS或多色流式细胞术（MFC）确定初始治疗后的MRD情况是NDMM的新的预后因素。大量研究结果表明，长期持续MRD阴性与患者的PFS和OS的延长密切相关。基于高灵敏度水平MRD指导的治疗决策将有助于更多MM患者实现持久深度缓解，避免过度治疗和治疗不足。

本研究采用MRD适应性设计评估了Dara-KRd方案在NDMM中的疗效。整个队列的2年PFS率和2年OS率分别为82.5%和97.4%，中位PFS和中位OS均未达到。而根据MRD状态调整后续治疗策略，进一步加深了MRD阳性患者的缓解程度，同时维持了MRD阴性患者的持久缓解。此外，研究还显示，不同细胞遗传学风险（HRC与SRC）患者在≥CR率和MRD阴性率上无显著性差异，为治疗提供了更广泛的适用依据。

总体而言，Dara-KRd方案在NDMM患者中展现出显著的治疗潜力和良好的安全性，尤其是在实现深度缓解和MRD阴性方面。以MRD为指导的适应性治疗策略，不仅能够为MRD阳性患者提供更精准的治疗升级路径，还能在MRD阴性患者中保持持久的疾病控制，避免不必要的过度治疗。此外，该方案对不同细胞遗传学风险的患者均显示出良好的疗效，进一步拓宽了其临床应用范围。未来，随着更多随机对照研究的开展，Dara-KRd方案有望成为NDMM治疗的新标准，并为患者带来更长的生存获益和更高的生活质量。

参考文献

[1] Bhutani M,et al.MRD-driven phase 2 study of daratumumab, carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma.Blood Adv . 2024 Nov 22:bloodadvances.2024014417. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014417.

责任编辑：mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-王晓悦

02月26日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

本研究证实了Dara-KRd四联诱导方案在NDMM患者中实现了较高的sCR率和MRD阴性率，尽管研究未能拒绝主要研究终点的零假设

02月26日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

02月25日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

MRD阴性组保持持久的MRD控制