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CLDN18.2微课堂｜SPOTLIGHT&GLOW研究，照亮胃癌精准治疗之路

01月25日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN最新数据显示，全球胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第五^[1]。晚期胃癌整体预后不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫联合化疗虽然是目前一线治疗推荐，但免疫联合策略有待提升。因此，迫切需要开发新的治疗靶点和精准的治疗方案，以提高晚期胃癌患者的生存率。SPOTLIGHT研究和GLOW研究聚焦于CLDN18.2(Claudin18.2)这一新兴靶点，通过两项全球多中心的III期临床试验，验证了佐妥昔单抗联合化疗方案在晚期胃癌治疗中的显著效果。本期我们非常荣幸邀请到消化道权威专家李进教授为我们详解SPOTLIGHT&GLOW研究在胃癌精准治疗领域的进展与意义。

本期特邀专家——李进教授

李进教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属东方医院主任、终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
希思科基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会前任主任委员
Cancer Science 副主编

标志导航，CLDN18.2强势破局

李进教授：精准治疗是目前晚期胃癌治疗领域的重要理念，通过生物标志物检测确定胃癌的分子分型，使用合适的药物进行精准治疗，可带来显著的生存获益，精准治疗在胃癌领域的应用将是未来发展的重要方向^[2]。曲妥珠单抗等靶向药物的针对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者可显著改善治疗效果^[3]，但针对HER2阴性胃癌患者的靶向治疗仍面临着未满足的需求，因此需要不断发掘更多创新靶点及靶向药物。CLDN18.2是一种跨膜蛋白，是紧密连接的重要组成部分，在健康胃上皮细胞中表达。CLDN18.2在特定肿瘤中高表达，如胰腺、食管和胃癌等^[4]。CLDN18.2作为一个极具潜力的治疗靶点正引领着一场创新革命。多家生物制药公司纷纷投入这一领域，致力于开发多种靶向疗法，以期为患者带来更有效的治疗选择。

照亮未来，SPOTLIGHT&GLOW研究实现胃癌治疗中的革命性突破

李进教授：佐妥昔单抗是靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物，通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤CLDN18.2阳性细胞^[5]。SPOTLIGHT研究是佐妥昔单抗发展历程中的重要里程碑，其最终OS结果也于2024年ASCO大会公布^[6]。结果显示佐妥昔单抗联合mFOLFOX6患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均得到显著改善，疾病进展或死亡风险降低了27%(P=0.0024)(图1)，两组中位PFS分别为10.6个月和8.7个月，中位OS更是超过一年半，高达18.2个月，死亡风险降低22%(图2)。中国亚组数据于2024年CSCO年会震撼公布，结果显示中国人群PFS获益更优，PFS显著长于安慰剂组(9.8个月 vs 6.5个月，P=0.0234)，疾病进展或死亡风险降低52%。安全性和耐受性与既往研究相似，未发现新的安全性信号。

图1.png 图1 全分析集中的PFS

图2.png 图2 全分析集中的OS

继SPOTLIGHT研究取得突破性进展后，GLOW研究接过接力棒，验证佐妥昔单抗联合CAPOX方案在一线治疗中的效果。结果显示佐妥昔单抗治疗后其主要终点PFS与关键次要终点OS均显著提升，疾病进展或死亡风险降低31%(HR 0.687，P=0.0007)(图3)，佐妥昔单抗+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者中位OS分别为14.39个月和12.16个月，死亡风险降低23%(HR 0.771，P=0.0118)(图4)。安全性结果显示整体不良反应可控可管理^[7]。SPOTLIGHT与GLOW研究的成功不仅为全球胃癌患者带来希望，也标志着胃癌精准治疗领域迈出了重要一步，有望重塑晚期胃癌靶向治疗新格局。

图3 独立审查委员会评估的PFS

图4.png 图4 OS

破晓之光，佐妥昔单抗引领胃癌治疗新航向

李进教授：目前，各大公司正致力于通过不同的技术平台，开发出针对CLDN18.2的创新疗法，全球在研的CLDN18.2药物约百余种，涵盖了单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)和抗体偶联药物(ADC)等多种形式。佐妥昔单抗作为全球首款获批上市的靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物，由安斯泰来公司自主研发^[8][9]，两项国际多中心、随机双盲III期临床研究中佐妥昔单抗联合化疗显著延长患者PFS和OS，中位OS更是突破一年半，达18.2个月。佐妥昔单抗的成功上市为CLDN18.2靶点的进一步研究和开发奠定了坚实的基础。除佐妥昔单抗外，创胜集团的TST001和明济生物的M108等单抗药物也已进入III期临床阶段，其适应症聚焦于胃癌和胃食管交界处癌。双特异性抗体能够同时特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同位点，其代表药物Q-1802、PT886和AZD5863已于2023年在胃癌、胃食管交界处癌和胰腺腺癌等患者中开启临床研究之旅。细胞治疗是一种新兴的治疗策略，CAR-T细胞能够精准识别表达CLDN18.2的肿瘤细胞，并诱导细胞因子大量释放，从而引发细胞裂解，达到治疗效果。多项临床试验结果证明了CAR-T治疗在CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中的有效性，以CT041为代表的候选抗CLDN18.2靶向自体CAR-T细胞产品，目前均处于临床试验的积极探索阶段。ADC兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应以及抗体药物的肿瘤靶向性，2000年第一个抗CLDN18.2的ADC获得批准进入临床试验^[10]，其临床试验持续进展中，2024年阿斯利康等多家公司产品进入临床III期试验阶段。CLDN18.2靶向疗法前景广阔，未来的研究将重点放在优化治疗方案和探索联合疗法上，以提高疗效和安全性，仍需克服药物耐受性和治疗相关毒性等挑战。

靶向未来，精准治疗开启新纪元

李进教授：2024年12月25日，国家药品监督管理局批准佐妥昔单抗(威络益^®)在中国上市，这标志着我国胃癌治疗领域迈出了重要的一步。佐妥昔单抗在胃癌精准治疗领域展现出巨大潜力，其未来发展前景令人瞩目，其联合治疗方案正不断拓展与优化，有望从一线治疗向多线治疗延伸，从高表达患者向低表达患者拓展，并有望应用于早期胃癌。研发与佐妥昔单抗治疗相关的疗效预测标志物和监测指标，通过动态监测患者的治疗反应，及时调整治疗方案，可有望实现个体化治疗的精准实施和全程管理。由于Claudin 18.2在多种肿瘤中存在异常表达，除了胃癌，未来还可能探索佐妥昔单抗在其他肿瘤类型中的治疗潜力，如胰腺癌、肺癌等，为更多癌症患者带来新的治疗希望。佐妥昔单抗的大获成功，让我们相信随着技术的持续进步以及临床试验的不断深入，将会有更多针对CLDN18.2靶点的药物陆续上市，为患者带来更加丰富的精准治疗选择，为癌症治疗领域注入新的活力。

参考文献

[1]Globocan 2022.
[2]高鸿超,等. 中国肿瘤临床, 2024, 51(17): 896-901.
[3]Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[4]Sahin U, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
[5]Kumar V, et al. Front Pharmacol. 2018;9:404.
[6]Shitara K, et al. 2024 ASCO. Abstract 4036.
[7]Shah MA, et al. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
[8]https://www.astellas.com/en/news/29291
[9]https://www.nmpa.gov.cn//zhuanti/cxylqx/cxypxx/20241231171015164.html
[10]陈彬羽,等.浙江医学,2023,45(1):87-91

本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考
过审编号：MAT-CN-VYL-2025-00015

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

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