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NSCLC新辅助免疫治疗经典研究及关键临床研究终点选择

2024年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡重要原因之一，对其治疗策略的持续改进一直是医学研究的核心议题。在NSCLC患者的治疗路径中，新辅助治疗通常指的是在手术切除肿瘤之前进行的治疗，目的是减轻肿瘤负荷、消除潜在的微小转移灶，并减少术后复发与转移的可能性。近年来，免疫治疗的飞速进步显著提高了NSCLC患者的生存率。值得一提的是，在NSCLC患者群体中，新辅助免疫治疗与手术治疗的结合使用取得了振奋人心的成果。本文通过CheckMate 816研究的回顾探讨NSCLC新辅助免疫治疗临床研究终点选择。

Checkmate 816研究到达双重主要终点

CheckMate 816研究是一项国际多中心、开放标签、III期临床研究，针对既往未接受过系统治疗的EGFR野生型、ALK阴性可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者，所有患者按1：1接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗或单纯含铂双药化疗的新辅助治疗，并计划于新辅助治疗后的6周内进行手术。研究主要终点为由BIRC评估的无事件生存期（EFS）与病理完全缓解（pCR）。

研究结果显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗治疗组的pCR率为24.0%（95%CI，18.0-31.0），单独化疗组为2.2%（95%CI，0.6-5.6），OR=13.94（99%CI，3.49-55.75;P<0.001），且在包括基于疾病分期、肿瘤PD-L1表达水平和组织学类型的所有关键亚组中，都观察到联合治疗组在pCR方面的优势¹（图1）。

图1. 两组患者的pCR率对比与亚组分析

2024年ASCO大会上，CheckMate-816研究4年随访数据公布。结果显示，在纳武利尤单抗联合化疗组与单独化疗组中，中位EFS分别为43.8个月和18.4个月，HR为0.66（95%CI 0.49-0.90）；4年EFS率分别为49%和38%。尽管在此次中期分析中，两组的中位OS均未达到，但纳武利尤单抗联合化疗组的4年OS率高于单纯化疗组（71% vs. 58%)。提示，新辅助免疫治疗在提高患者长生存方面的潜力²（图2）。安全性方面，NIVO+化疗组和化疗组所有不良事件（AE）发生率分别为94%和98%；两组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为36%和38%；两组手术相关AE发生率分别为11%和15%。相比对照组，免疫治疗的加入并没有明显增加AE发生率，并没有对手术的可行性产生明显的影响。

图2. 两组患者OS获益

Checkmate 816研究是首个证实新辅助免疫治疗联合化疗在可切除NSCLC患者中取得pCR和EFS双重主要终点的III期临床研究，开启了NSCLC免疫新辅助治疗的新时代。

NSCLC新辅助免疫治疗相关临床研究终点

NSCLC新辅助免疫治疗的临床研究终点选择对于评估治疗效果和加速新药审批至关重要，关键研究终点通常包括：病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）、无事件生存期（EFS）以及基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）。pCR是指在手术切除的肿瘤组织和淋巴结中未发现存活的肿瘤细胞，是直接反映新辅助治疗方案效果的指标。MPR为活肿瘤细胞减少至确定的临床意义临界值以下，通常指残余活肿瘤细胞的百分比≤10%。MPR与总生存期（OS）密切相关，可能成为新辅助治疗领域OS的潜在替代终点。此外，MPR的事件发生率可能高于pCR，使其成为更可行的替代终点。EFS定义为从随机化至排除手术的疾病进展、局部或远处复发，或任何原因导致死亡的时间。FDA推荐EFS作为新辅助治疗中可接受的终点，因为它可以用更小的样本量更早地进行评估，并且具有临床相关性。基于ctDNA的MRD则是新辅助治疗中一个具有潜力的探索性终点。MRD的监测可能有助于早期预测疾病复发风险，但需要进一步的前瞻性验证研究³。

NSCLC新辅助治疗的研究终点各有优劣，pCR和MPR作为病理学评估指标，直接反映肿瘤的病理反应；EFS作为临床评估指标，综合考虑了疾病进展和生存预后；而MRD作为新兴的探索性终点，提供了肿瘤分子水平的预后信息。这些终点的选择和应用，将为NSCLC新辅助治疗的研究和临床实践提供重要的指导。

小结

免疫治疗的快速进展，不仅为晚期肺癌患者带来生存的显著提升，并且在肺癌围术期治疗中亦发挥其独特优势。新辅助免疫治疗与手术的结合为局晚期肺癌患者的生存获益带来新的期待。尽管总生存期（OS）是临床治疗方案评价的金标准，然而，其获取时间较长，难以满足部分研究需求。新辅助治疗的临床研究终点选择对于评估治疗效果和加速新药审批至关重要。常用的新辅助临床研究替代终点包括pCR、MPR、EFS以及基于ctDNA的MRD等，其作为总生存期的替代指标，能够更早地进行评估，并且具有临床相关性，可加速新疗法的开发和批准。

尽管如此，这些替代终点也存在局限性。例如pCR和MPR作为病理学评估指标，虽然直接反映肿瘤的病理反应，但它们可能无法完全预测长期的OS，EFS虽然能够综合考虑疾病进展和生存预后，但它可能受到多种因素的影响，包括后续治疗的选择和患者个体差异。因此，在临床试验设计中应综合考虑多种因素，选择合理的临床研究终点。

1506-CN-2400667

参考文献

1.Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
2.Jonathan Spicer, et al. Neoadjuvant nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with resectable NSCLC: 4-year update from CheckMate 816. 2024 ASCO abstr.LBA8010.
3.Blakely CM, Weder W, Bubendorf L, et al. Primary endpoints to assess the efficacy of novel therapeutic approaches in epidermal growth factor receptor-mutated, surgically resectable non-small cell lung cancer: A review. Lung Cancer. 2023 Jan 2;177:59-72.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-XZY