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微小残留病灶检测助力食管癌精准诊治

11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌是中国特色高发癌种之一，由于我国人口基数大、各地医疗水平不均衡，食管癌临床诊治能力参差不齐，具体临床实践中面临诸多误区。鉴于此，肿瘤资讯邀请到知名食管癌诊治专家——上海交通大学医学院附属胸科医院胸外科郭旭峰教授，共同打造【噎问食管】系列访谈栏目。聚焦当下食管癌诊治热点、难点和痛点，结合学科最新进展和专家临床经验，畅谈领域见解，启发临床思考，以期助力食管癌个体化、规范化诊治的更大进步。

以循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）为代表的微小残留病灶检测能够提早发现传统影像学无法显示的残留癌灶。其阳性状态与否及动态变化和多种实体瘤预后评判、新辅助治疗效果、术后复发风险预测及辅助治疗精准实施密切相关。本期访谈聚焦ctDNA检测在食管癌个体化多学科诊治中应用所面临的优势和挑战，帮助大家更好地开展微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）检测指导下的食管癌精准诊治。

本期特邀专家——郭旭峰教授

郭旭峰教授

上海市胸科医院胸外科副主任医师 / 外科学博士

日本国立癌症中心/癌症研究会附属有明医院访问学者
中国研究型医院学会胸外科分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
中国食管疾病学会（CSDE）青年委员
中华消化外科菁英会食管学组委员
第二届“人民好医生-金山茶花计划”食管癌领域杰出贡献奖
《中华外科杂志》/《中国胸心血管外科临床杂志》/《中华胸部外科杂志》
编委
《J Thorac Dis》/《中华消化外科杂志》审稿专家

MRD检测方法有哪些？

MRD检测主要采用液体活检技术，涉及对包括血液、脑脊液以及尿液在内的各种体液进行分析。通过检测游离DNA、ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC）及外泌体等成分的变化，能够更深入地探讨肿瘤的演进状态。与组织活检相比，液体活检具有较轻微的侵入性及更高的便捷性，能在治疗过程中不断地追踪患者的治疗进展，并及时调整相应的治疗方案。ctDNA的检测方式在样本获取上更具优势，有助于提供高质量的样品进行后续分析。其突变发现的比例亦优于CTC检测，且在敏感性和特异性方面表现出色，因此现阶段被广泛采用作为评估MRD的主流方式。

ctDNA-MRD能否用于评估食管癌预后？

关于ctDNA在食管癌患者中的预后研究表明，血浆ctDNA阳性与较差的总体生存期和无病生存期显著相关。同时，接受根治性手术的食管癌患者，近45%以上无进展生存期超过5年。这提示，患者术后仍然需要进行长时间密切、动态随访，以便及时发现疾病复发，这对于患者个体化治疗至关重要。ctDNA能够实时反映肿瘤负荷，有助于在影像学检查发现之前预警肿瘤复发，是一种相较于传统肿瘤标志物更为敏感和特异的动态监测手段。研究发现，食管癌患者术后ctDNA阳性是复发风险增加的重要标志，相较于PET-CT检测到复发，平均早5.5个月。这些均提示，ctDNA相较常规影像学检测具有更高敏感性，在疾病进展中起着良好监测作用。

ctDNA-MRD在食管癌新辅助治疗中有何作用？

尽管新辅助治疗能使患者获益，受限于影像学依据的不准确性和不全面性，对于完成标准新辅助治疗的患者，缺乏相应分子标志物进行监测和评估，从而影响患者的长期结局。新辅助治疗后ctDNA-MRD的动态变化则可以作为帮助评估新辅助治疗效果的指标。如果患者在新辅助治疗后ctDNA-MRD状态由阳性转为阴性，提示新辅助治疗有效。食管癌研究显示，使用新辅助化疗的患者，其治疗后ctDNA是否阳性与病理缓解显著相关。此外，食管癌保器官的SANO研究初步结果显示，新辅助放化疗能够为超过1/3的局部晚期食管癌患者带来cCR，而取得cCR的患者能够通过“主动监测”安全地避免手术治疗，接受主动监测的患者如果出现局部复发，仍可接受手术治疗，且接受主动监测的患者、新辅助化放疗后立即接受手术及从主动监测转为手术三类患者相比，在总生存期和无病生存期方面没有明显差异，唯一遗憾的是本项研究没有使用ctDNA进行监测，但不妨碍保器官展现出的极大前景。目前，ctDNA-MRD检测在食管癌其他新辅助治疗中的相关研究，包括围术期免疫治疗PILOT研究和以器官保留为目标的pre-SINO研究正在进行探索，期待其最终研究结果。总体而言，基于ctDNA-MRD状态评估可作为衡量新辅助治疗效果的潜在有效标志物，还能够帮助临床筛选出保器官目标人群，为未来食管癌个性化精准诊治提供新思路。

ctDNA-MRD在食管癌辅助治疗中有何作用？

虽然近年来免疫治疗的应用提高了食管癌患者的总体预后，如CheckMate577研究结果显示术后使用纳武单抗可显著延长II／III期可切除食管癌患者的无病生存期(22.4月 vs. 11月)，但由于未使用ctDNA等生物标志物区分高危人群及监测疗效，导致肿瘤患者的辅助治疗存在很大比例的过度治疗和延迟治疗问题，增加了患者术后辅助免疫的不良反应以及不必要的经济负担。通过ctDNA监测患者术后MRD状态，指导辅助治疗决策，从而优化食管癌患者管理模式，实现个体化精准诊治具有重大意义。辅助治疗后MRD检测结果为阴性，提示患者可豁免或部分豁免治疗，即降阶梯治疗。若为阳性，提示患者可能需要额外治疗或更密切的监测，即升阶梯治疗。经过一段时间治疗后，MRD检测结果又转为阴性，可考虑停药一段时间，进入观察阶段，即药物假期。DYNAMIC研究显示，术后MRD窗口期ctDNA检测阴性的Ⅱ期结肠癌患者，无需接受辅助化疗，相较于标准组在2年无病生存期方面并无显著差异。肺癌研究显示，在术后ctDNA阳性组中，辅助化疗可显著改善术后ctDNA阳性状态患者无病生存期，但并未改善术后ctDNA阴性患者的生存，且早期MRD清零患者预后较好。食管癌研究表明，ctDNA持续阴性的患者比ctDNA浓度下降的患者有更好的无进展生存期。ctDNA浓度下降的患者与未达到ctDNA清零的患者相比，ctDNA清零患者无进展生存期更佳，预示着阳性患者需要进行额外治疗。鉴于此，ctDNA指导下的辅助治疗策略调整，能在不影响部分患者生存结果的前提下，极大地减少常规被判定需接受辅助治疗的“陪绑人群”比例，让真正需要辅助治疗的患者及时获益。通过将ctDNA检测纳入食管癌治疗和随访的常规流程中，有助于实现对患者更为精准的术后管理。

ctDNA-MRD在食管癌中应用面临着哪些挑战？

尽管ctDNA在肿瘤基因检测中展现出巨大应用潜力，在实际应用中仍面临诸多挑战。首先，ctDNA在血液中的浓度通常较低，尤其是在早期肿瘤患者中，这要求检测技术必须具备极高灵敏度和特异性，而且还需要规避非肿瘤来源的遗传变异带来的偏差。其次，肿瘤异质性导致ctDNA中的基因变异可能来源于肿瘤的不同克隆群体，这增加了ctDNA检测结果解读的复杂性。再次，ctDNA检测技术难度较大，多数医疗机构缺乏必要设备和检测技术，研究仍然集中于大型医疗中心。此外，ctDNA检测的标准化和质量控制也是当前亟待解决的问题，缺乏统一的检测标准可能导致不同实验室之间的检测结果存在差异。最后，ctDNA检测成本相对较高，需要进一步评估其在不同医疗体系中的成本效益。

综上，在精准医学时代背景下，临床上迫切需要一种更为精确的疾病风险分层模式，以指导食管癌围术期个体化治疗决策。ctDNA-MRD以其微创、实时监测肿瘤分子变化等优势，正逐步成为食管癌诊治中不可或缺的工具，为食管癌个体化精准诊治提供重要信息。尽管存在如肿瘤异质性、检测标准化和成本效益等挑战，ctDNA-MRD检测的临床应用前景广阔，有望在食管癌早期筛查、复发监测以及围术期全程管理中发挥更大作用。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

11月21日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索