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2024 ESMO BC | 从乳腺癌的个体化治疗说起

11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月15日至17日，备受瞩目的2024欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2024 ESMO BC）在德国柏林隆重召开。作为在欧洲举办的一项跨学科国际盛会，ESMO BC是一个展示最新科研成果和临床治疗进展的平台，更是促进全球专家间深入交流与合作的重要场所。会中，德国慕尼黑大学医院乳腺癌中心Nadia Harbeck博士发表了主题演讲《MAKING PERSONALIZED PRECISION MEDICINE A REALITY，For Early Breast Cancer》，探讨了早期乳腺癌患者的个体化治疗；丹纳-法伯癌症研究所乳腺肿瘤学部主任Sara M. Tolaney教授则强调了降阶梯治疗试验的重要性。

乳腺癌的流行病学特点与精准医疗

在全球不同国家、地区，乳腺癌的发病率和死亡率存在着显著差异，这提示全球范围内的政策制定者与临床医生在考虑治疗策略时，必须考虑地区和人群特点。尽管在过去几十年中，全球乳腺癌患者的总体生存率有所提高，但仍有部分患者由于肿瘤的生物学异质性和对传统治疗的耐药性，预后不佳。这一现象表明，需要通过分子诊断技术识别高风险患者，从而实施更为精准的治疗策略。

个体化精准医疗在乳腺癌中的应用具有上百年的历史，一个多世纪前，德国弗莱堡的外科医生Albrecht Schinzinger和英国的Beetson爵士首次对一名转移性乳腺癌患者进行了卵巢切除术，并在《柳叶刀》上发表了相关研究。这是首次证明通过精准个体化治疗策略证实了在乳腺癌治疗中的可能性。此后，雌激素受体的发现、他莫昔芬的发展、20世纪80年代后期单克隆抗体的出现，以及2000年代分子亚型的发现，改变了对乳腺癌的认知和治疗方式。

如今，精准医疗的实现离不开先进的分子诊断技术。ESMO的最新指南强调了在治疗开始前进行核心活检和必要的生物标志物检测，包括ER、PR、HER2和Ki67。特定基因的突变，如BRCA1/2、PIK3CA等，能够指导靶向药物，如奥拉帕利的使用，提高治疗效果。具体来说，BRCA1和BRCA2基因突变的检测对于选择奥拉帕利和Talazoparib等PARP抑制剂至关重要，而PIK3CA突变的检测则可以用来指导使用Alpelisib。HER2突变的检测不仅限于HER2阳性患者，还可以帮助确定奈拉替尼和拉帕替尼的使用范围。对于内分泌治疗耐药的患者，ESR1突变的检测可以帮助评估Elacestrant的疗效。此外，AKT1、PTEN等基因的突变也与特定靶向药物的疗效相关。

设计降阶梯治疗试验的策略

缩短治疗持续时间 在PHARE和PERSEPHONE试验中，研究了在非转移性乳腺癌中使用曲妥珠单抗治疗6个月与12个月的效果。这些研究旨在探讨较短治疗时间是否能够在疗效上与标准疗程相媲美，从而减少患者的治疗负担和相关毒性反应。结果表明，6个月的治疗方案在一定程度上达到了与12个月方案相似的疗效，这为进一步优化治疗方案提供了依据。此外，GeparNuevo和KEYNOTE-522试验则探索了在新辅助治疗后，是否需要使用辅助免疫检查点抑制剂治疗，或者可以跳过这些治疗。这些试验通过非劣效性试验设计，证明了较短治疗时间与标准治疗在疗效上的等效性。

去除化疗方案中最具毒性的药物 在HER2阳性早期乳腺癌中进行前瞻性随机试验以探索这一方法存在诸多困难，比如往往需要招募足量的受试者。Tolaney及其团队设计了一项非随机前瞻性研究——APT试验，纳入了400名患者，评估了在无淋巴结转移的HER2阳性患者中使用紫杉醇加曲妥珠单抗的效果。结果显示，该方案的10年无复发率为96.3%，10年总生存率为94.3%，10年乳腺癌特异性生存率为98.8%。这些结果与对照组接受多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇和曲妥珠单抗或多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗的结果相当。Tolaney博士总结道，对于大多数患者来说，不需要加强治疗，APT方案可以被认为是无淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者的合理选择。在APT试验中，研究人员采用了开放标签的单臂设计，这种设计在某些情况下可以替代随机对照试验，尤其是在预期事件较少的情况下。该试验的成功为未来类似设计的降阶梯治疗试验提供了参考。

用靶向药物替代化疗 ATEMPT试验将使用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的患者与使用紫杉醇加曲妥珠单抗及后续维持曲妥珠单抗的患者进行了比较。研究发现，使用T-DM1进行降阶梯治疗的复发率很低，但某些不良事件（如2级或以上的神经毒性、发热性中性粒细胞减少症和4级或以上的血液学毒性）的发生率相似。然而，如何定义“低毒性”仍存在争议。ATEMPT试验显示，T-DM1在某些方面有优势，例如患者报告的生活质量更高，脱发和神经毒性较少，对生育能力的影响也较小。尽管如此，T-DM1也有其局限性，例如某些特定类型的毒性仍然存在。为了更好地理解和定义“低毒性”，ATEMPT 2.0试验目前正在招募患者，旨在回答这些关键问题。

完全省略化疗 这是第四种降阶梯策略，通常需借助于生物标志物。例如，TAILORx试验通过结合临床风险因素和21基因表达检测，将早期乳腺癌患者进行分层，发现大部分女性不需要辅助化疗。这一发现基于一个庞大的数据库和多年的随访数据，为那些具有低至中等风险基因表达特征的患者提供了重要的治疗选择。在生物标志物方面，医生可能会使用循环肿瘤DNA（ctDNA）来指导决策和个体化治疗。ctDNA的存在几乎100%表明复发的可能性，而其缺失则表明预后较好。医生可以根据ctDNA的存在或缺失来指导后续步骤——当ctDNA不存在时进行随访评估，当ctDNA存在时进行标准或实验治疗。然而，目前的ctDNA预测结果的敏感性还不够，需要更敏感的检测方法。PHERGAIN试验采用了创新的设计，即利用早期PET反应来识别对降阶梯方案有反应的患者。研究发现，尽管40%的患者在使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）后达到了病理完全缓解（pCR），但仍有60%的患者需要加强辅助治疗。未来的研究需要找到一种方法，使更多的患者在降阶梯方案中达到pCR，从而减少加强治疗的需求。总之，降阶梯治疗试验在优化早期乳腺癌患者的治疗方案中发挥着重要作用。这些试验对于“维持生活质量”和提高治疗的成本效益具有关键意义。

乳腺癌骨转移的个体化治疗

在转移性乳腺癌中，患者可能发生远处转移，其中，骨骼是常见的转移器官，转移至骨骼的病例占45%，远超肺（19%）、肝（5%）和大脑（2%），且在超过2/3的骨转移病例中，肿瘤细胞会继发转移至其他器官，最终导致患者死亡。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（skeletal-related events，SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。一项针对4 703例乳腺癌患者的临床调研中，研究者评估了10年随访期（中位5.2年）患者预后，发现30.6%的患者骨髓中检测到肿瘤转移，与无骨转移的患者相比，有骨转移的患者肿瘤较大，且分化程度更高；骨转移是总生存率和乳腺癌特异性生存率较低的重要预后因素，在单因素分组分析中，骨转移患者的乳腺癌特异性生存期显著缩短（P＜0.001），表明诊断为乳腺癌时骨转移与患者预后不良相关^[1]。

乳腺癌骨转移作为一种终末期全身性恶性疾病，也应该进行个体化的全身治疗，常见的骨改良药物包括双膦酸盐与RANKL抑制剂地舒单抗。其中，地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与RANKL结合，阻止RANKL与其受体RANK结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，抑制骨吸收。研究显示地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SREs发生时间，降低SREs发生次数，效果优于双膦酸盐^[2]。目前，地舒单抗已经在多个国家指南中获得推荐。为了保障患者的长期生存获益，可以通过合理化、个体化地应用地舒单抗对骨转移患者进行管理，帮助患者获得更好生活质量。

新兴技术与未来方向

未来，新兴的诊疗技术将有望再次改变乳腺癌的格局，其中值得关注的技术方向包括：

ctDNA：如在IMPassion 031和monarch-E试验中，ctDNA作为一种微创手段，用于监测治疗反应和复发风险。ctDNA监测技术的发展，使得研究人员能够更早期地检测到肿瘤的微小变化，从而及时调整治疗策略，改善患者预后。
分子影像：氟代雌激素正电子发射断层扫描（FES-PET）等技术用于评估肿瘤异质性，帮助指导内分泌治疗。分子影像技术可以提供比传统影像技术更为详细的肿瘤生物学信息，从而帮助医生更准确地评估治疗效果和调整治疗方案。研究显示，在一线转移性乳腺癌患者中，FES-PET与氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）的摄取异质性可以帮助评估内分泌治疗的敏感性。
人工智能（AI）预测模型：Kates-Harbeck等人开发的AI模型用于预后和治疗反应的预测，展示了人工智能在乳腺癌治疗中的潜力。AI技术的发展使得大规模数据分析和个体化治疗策略的制定成为可能，从而提高了治疗的精准度和效果。

参考文献

[1] Braun S, Vogl F D, Naume B, et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(8): 793-802.
[2] Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(35):5132-5139.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

11月21日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

示最新科研成果和临床治疗进