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DNA检查点基因突变：晚期胆道恶性肿瘤免疫治疗的潜在生物标志物

11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

胆道恶性肿瘤（BTC）由于其高侵袭性、高异质性和较为匮乏的治疗手段，患者通常预后极差。近年来，免疫治疗的探索和发展为晚期BTC患者治疗带来了新希望。既往研究进展提示，DNA检查点（DNACHK）具有预测晚期BTC免疫疗效的潜力。近期，一项题为“DNA Checkpoint Gene Mutation as a Biomarker for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Advanced Biliary Tract Cancer”的研究发表于Anticancer Research，该研究深入探讨和分析了DNACHK基因突变对免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的影响，为BTC未来治疗策略提供了新的视角和启迪。

研究背景

BTC是一种强侵袭性和强异质性的恶性肿瘤，包括肝内、肝门周围和远端胆管癌以及胆囊癌，由于其发病隐匿、进展迅速，大多数患者在确诊时已处于晚期，预后较差，临床治疗中面临诸多挑战。当前，全球BTC的发病率不断上升，而患者的生存率仍然不令人满意。长期以来，氟尿嘧啶、铂类药物和吉西他滨是BTC的一线治疗方案，但疗效有限，亟需开发新的治疗方案。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗领域取得了突破性进展。ICIs靶向免疫系统中的关键调节途径，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）途径，激活机体对癌细胞的自然防御机制。ICIs在多种恶性肿瘤治疗探索中已取得了成功，并广泛应用与临床，为患者带来了持久缓解，改善患者总生存期。

DNA损伤应答（DDR）是细胞检测、信号传递和修复DNA损伤的机制，包括错配修复（MMR）、基底切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、同源重组修复（HRR）、非同源末端连接（NHEJ）和DNA检查点（DNACHK）等途径。DDR基因的缺陷与癌变、肿瘤生长和基因组不稳定性相关，这些因素可能对免疫原性有多重影响。近期的临床前和临床研究表明，DDR基因突变可能是某些肿瘤类型ICI治疗的潜在生物标志物。该研究中，研究者评估了DNACHK突变对晚期BTC患者ICIs疗效的影响。

研究方法

该研究共纳入62例在三星医疗中心接受ICIs治疗的晚期BTC患者。研究分析了DNACHK基因突变对ICIs疗效的影响。DNACHK基因突变定义为包括单核苷酸变异、多核苷酸变异以及短插入和缺失在内的基因组改变，涉及七个基因：检查点激酶1（CHEK1）、检查点激酶2（CHEK2）、BRCA1、与DNA修复相关的BRCA1、丝氨酸/苏氨酸激酶ATM、丝氨酸/苏氨酸激酶ATR、DNA损伤检查点蛋白1（MDC1）和肿瘤蛋白p53结合蛋白1（TP53BP1）。研究使用Cox回归模型估计多变量分析中的风险比（HRs）。

研究结果

患者确诊时的中位年龄为68.0岁。其中10例患者（16.1%）患有胆囊癌；其余患者（n=52, 83.9%）被诊断为胆管癌。37例（59.7%）患者被归类为DNACHK野生型（WT）组，25例（40.3%）为DNACHK突变型（MT）组。观察到最多的DNA检查点突变是ATM突变（n=14）。MT组的中位总生存期（OS）为8.1个月（95% CI 5.1个月~22.8个月），WT组为5.6个月（95% CI 3.1个月~11.0个月，P=0.33）。

在62例接受ICI治疗的患者中，1例（1.6%）达到了完全缓解（CR），7例（11.3%）达到了部分缓解（PR），25例（40.3%）实现了疾病稳定（SD）。因此，总体疾病控制率（DCR）为53.2%。DNACHK MT组患者的DCR优于DNACHK WT组（60.0% vs. 48.6%），但差异没有统计学意义（P=0.536）（表1）。

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表1 DNACHK野生组与DNACHK突变组治疗效果比较

所有患者的中位无进展生存期（PFS）为3.1个月（95% CI 2.8个月~4.4个月）（图1A），中位总生存期（OS）为6.1个月（95% CI 4.4个月~11个月）（图2A）。在具有DNACHK突变的患者中，中位PFS为3.3个月（95% CI 2.4个月~4.3个月），而在无DNACHK突变的患者中为3.1个月（95% CI 2.3个月~5.0个月）。两组之间的差异没有统计学意义（P=0.23）（图1B）。同样，具有DNACHK突变的患者和无DNACHK突变的患者中位OS分别为8.1个月（95% CI 5.1个月~22.8个月）和5.6个月（95% CI 3.1个月~11.0个月），两组之间的差异也没有统计学意义（P=0.33）（图2B）。

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图1 Kaplan-Meier曲线（A）PFS；（B）DNACHK野生组和DNACHK突变组PFS

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图2 Kaplan-Meier曲线（A）OS；（B）DNACHK野生组和DNACHK突变组OS

研究讨论与结论

该研究探讨了DNACHK作为晚期BTC患者接受ICIs治疗的潜在生物标志物的影响。研究结果表明，携带DNACHK突变的患者与野生型DNACHK患者相比，疾病控制率（DCR）更高，缓解率更高，中位OS也更长，尽管这些差异在统计学上并不显著，但趋势表明DNACHK可能是ICI治疗的潜在生物标志物，也提示DNACHK突变患者更可能从ICI治疗中获益。

既往研究显示，DDR基因突变的患者较无突变患者更易对免疫治疗产生应答，并探讨了DDR突变与ICI应答之间的多种关联机制。其中，最为广泛接受的机制是DDR功能障碍促进体细胞突变的增加和DNA片段的积累，从而导致新抗原的增加并引发免疫反应。DDR基因突变可以通过新抗原依赖途径增强免疫识别和靶向，可能涉及通过STING途径激活先天抗肿瘤免疫。此外，癌细胞中DDR基因的突变通常与肿瘤微环境中PD1/PD-L1基因表达的增加相关。

DNA检查点通路已作为治疗靶点在多种肿瘤中进行研究。多项临床研究也正在开展中，以探索ICIs和DNACHK通路抑制剂的联合疗法的可行性。在联合治疗策略背景下，评估DDR通路，包括DNACHK突变，作为潜在预测标志物的价值至关重要。在该研究中的62例患者中，仅一例患者实现了CR。该患者的生存结果相对有利，PFS为20.0个月，OS为22.8个月。该患者无DNACHK突变，微卫星稳定（MSS），但TMB相对较高。此外，患者的PD-L1（22C3）IHC TPS为5%，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平为50%。基于既往研究，以上数据预测对ICIs有良好反应。

在7例PR患者中，有2例患者存在DNACHK突变，2例患者存在ATM突变。在这7例患者中，有4例患者的PD-L1表达≥1%，1例患者为高度微卫星不稳定（MSI-H）。

该研究有一定的局限性。首先，该研究中超过50%的患者接受ICIs作为三线及以上治疗。其次，该研究作为项回顾性研究，其样本量较小。第三，该研究包括了异质性患者群体。第四，研究则专注于探索DNACHK通路内的突变作为该研究中的潜在生物标志物，但与DDR通路相关的基因异常有很多，需要进行更全面的分子分析与研究。

随着免疫治疗的出现，与ICIs相关的各种标志物正在临床前和临床环境中积极研究。该研究中，研究者观察到携带DNACHK突变的BTC患者对ICI治疗有更好获益。这与既往关于DDR突变与ICI疗效相关性的研究结果一致。未来仍需进一步研究来充分探索DDR通路，包括DNACHK与ICI反应之间的关系，以实现更精准的患者选择和免疫治疗策略。

参考文献

Shin JE, Kim ST. DNA Checkpoint Gene Mutation as a Biomarker for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Advanced Biliary Tract Cancer. Anticancer Res. 2024;44(5):2103-2108. doi:10.21873/anticanres.17015.

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审批编码:CN-146953

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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