2024年8月15日，国际知名期刊FrontiersinPublicHealth发表了一篇原创研究文章，该研究探讨了尿液中多种微量元素暴露与胃癌前病变和胃癌之间的关联。该研究研究发现，尿液中多种元素混合物的暴露量与胃癌前病变和胃癌均呈正相关。这表明，微量元素暴露可能对胃癌的发生发展产生不利影响。然而，由于研究设计的局限性，未来的前瞻性研究仍需进一步阐明微量元素暴露对人体健康的综合影响和机制[1]。【肿瘤资讯】整理该研究要点，以飨读者。
研究背景
胃癌（GC）作为全球性的健康问题，其发病往往经历从正常胃黏膜到胃癌前病变（GPL），再发展为胃癌的多阶段过程[2,3]。环境因素，特别是金属暴露，被认为在这一过程中发挥重要作用[4]。重金属如铅、镉等，可通过破坏细胞连接、增加氧化应激等机制诱发胃癌[5]。
除了重金属，微量元素如铁、铜、锌等，虽然是人体必需，但过量摄入也可能影响胃肠功能，增加胃癌风险[6-8]。然而，目前关于微量元素与胃癌的研究结果并不一致[9]。一些研究发现锌、铁等元素与胃癌风险呈负相关，而另一些研究则未发现显著关联[10,11]。此外，铯等元素与胃癌的关系也尚不明确。
以往研究多关注单一微量元素与胃癌的关系，忽略了混合暴露的影响[12]。然而，现实生活中，人类往往同时暴露于多种元素中，它们之间可能存在相互作用，影响对人体健康的影响。本研究旨在探讨多种微量元素混合暴露与胃癌及胃癌前病变发生的关系，为胃癌的预防和控制提供新的思路。
研究方法
本研究回顾性分析了528名胃癌、胃癌前病变及健康对照者，收集晨尿样本并检测尿液中六种微量元素（Fe、Cu、Zn、Ni、Sr、Cs）的浓度。同时收集了人口学特征、生活习惯、幽门螺杆菌感染等协变量信息。采用多元逻辑回归、加权分位数回归、分位数g计算和贝叶斯核机回归等多种统计方法，分析微量元素混合暴露与胃癌、胃癌前病变风险的关联。
研究结果
研究人群特征和微量元素相关性
本研究共纳入528名参与者，包括178名胃癌（GC）患者、175名胃癌前病变（GPL）和患者和175名健康对照。与对照组相比，GC和GPL变患者收入和教育水平较低，农民比例更高，幽门螺杆菌感染率和胃癌家族史比例也更高（表1）。
Spearman秩相关分析显示，尿液中不同微量元素之间存在显著相关性。胃GPL组中，Fe和Sr的相关性最高（r=0.82）；GC组中，Fe和Cu的相关性最高（r=0.64）。这表明需要采用多污染物方法来研究金属混合物对GPL和GC的影响。
图1.尿液微量元素浓度的Spearman相关性。
此外，与对照组相比，GPL和GC组的尿液中Zn和Ni浓度显著升高，Sr浓度在GC组中显著升高，而Fe浓度则显著降低。
单元素模型分析
多元回归模型分析显示，在未校正模型中，尿液中Sr、Zn和Ni水平与GPL和胃癌GC均呈显著正相关，而Fe与GC、Cs与GPL呈负相关。校正模型中，Sr、Zn和Ni与GPL和GC的显著正相关关系仍然存在。此外，Fe与GC的负相关关系在校正模型中仍然显著，而Cs仅与GPL显著相关（表2）。
金属混合物综合效应分析
WQS回归模型显示，尿液中金属混合物暴露量与GPL和GC均呈正相关。Zn、Ni和Sr与GPL和GC呈正相关，而Fe、Cu和Cs呈负相关（表3，图2）。分位数g计算模型也显示，多种微量元素共同暴露与GPL和GC均呈强正相关，其中Zn、Ni和Sr呈正相关，Fe、Cu和Cs呈负相关（图3）。
BKMR方法揭示了每种微量元素与GPL和GC风险之间的联系，并阐明了元素之间的联合影响和相互作用。结果显示，Ni、Sr和Zn与GPL正相关，Cs呈负相关；Sr、Zn和Ni与GC正相关，Fe与GC呈强负相关（图4）。当所有尿液元素均高于第55百分位数时，六种微量元素对GPL和GC均具有正向联合效应。PIPs表明，Zn对GPL的贡献最大，而Fe、Sr、Zn和Ni对GC的贡献较高（图5）。
图4. 当其他元素浓度保持在其中值浓度时，单一微量元素暴露尿液水平与 GPL（A）和GC（B）几率之间的关联的单变量暴露-反应函数和 95％ CI。
图5. BKMR估计的微量元素混合物对GPL（A）和GC（B）的联合效应。
在Cu和Ni的联合关联分析中，发现显著的交互作用值。同时具有最高Cu和Ni暴露的个体患GC的可能性很高，且两种元素与GC之间存在强的乘法和加法关系。
研究讨论
本研究采用多种统计方法分析了尿液中微量元素与GPL和GC的关系。多元回归模型结果显示，Zn、Ni、Sr与GPL和GC风险正相关，而Fe与GC、Cs与GPL风险负相关。WQS和Qgcomp模型进一步证实了多种微量元素混合暴露对GPL和GC的正向影响。
其中，Zn与GPL和GC风险的正相关关系尤为显著。可能机制包括Zn稳态失调导致尿液中Zn过度排泄，以及抗氧化防御和免疫反应下降导致DNA损伤。Sr与GPL和GC风险也呈正相关，这可能与Sr激活ERK1/2-MAPK信号通路和上游调节RAS有关。Ni与GPL和GC的正相关关系可能与其诱导的表观遗传学过程以及作为幽门螺杆菌致病的必需因子有关。
Fe与GC风险呈负相关，这与既往一些研究结果一致，可能与Fe的抗氧化和抗炎作用有关。Cu与GPL和GC风险的关系尚存在争议，可能与生物样本类型、检测方法等因素有关。本研究首次探讨了Cs暴露对GPL和GC的影响，发现Cs与GPL呈显著负相关，可能与其抗氧化、抗炎和抑制细胞增殖的作用有关。
本研究采用多种统计方法，包括BKMR、WQS和Qgcomp模型，解决了多重共线性问题，提高了结果的可靠性和可重复性。这些模型可以相互验证，为当地居民提供指导，并为预防GPL和GC提供参考。
然而，本研究也存在一些局限性。首先，由于病例对照研究的设计性质，无法推断尿液微量元素与GPL和GC之间的因果关系。其次，仅收集晨尿样本可能导致评估偏差。最后，尿液微量元素可能不是某些元素暴露的最佳生物标志物。未来的研究需要进一步解决这些问题，以更全面地了解微量元素暴露对胃癌发生发展的影响。
结论
研究结果显示，Ni、Zn和Sr是GPL和GC的重要风险因素。相反，Fe对GC具有保护作用，Cs与GPL呈负相关。尿液中微量元素混合暴露可能与GC和GPL呈正相关，其中Ni、Sr和Zn在增加GPL和GC风险方面发挥主要作用。
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审批编码：CN-145417
有效期至：2025-10-24
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