晚期结直肠癌（mCRC）的系统治疗方案相对有限，特别是对于pMMR/MSS型患者，由于难以从免疫治疗中获益，主要依靠化疗、抗血管生成治疗等系统治疗方案。进入治疗后线，选择更少，研究者一直尝试探索后线联合方案以为患者带来更长生存时间。本期望岳谈邀请南通市肿瘤医院袁小鹏教授带来一例62岁男性直肠癌患者，术后16个月复发，历经多线治疗达到长生存，目前接受TAS-102+恩沃利单抗+贝伐珠单抗的联合方案，持续随访中，特邀南通大学附属医院李梅教授进行点评。
南通市肿瘤医院放疗科
南通肿瘤防治专科联盟胃肠肿瘤委员会第一届放射治疗专业组秘书
南通市抗癌协会肿瘤转化医学会委员
主持南通市卫健委课题1项
以第一作者撰写SCI论文2篇
基本信息
患者男，62岁。
现病史
2017-08 因“直肠癌”就诊于当地医院。
2017-10-07接受“直肠癌根治术”，术前CT提示两肺结节，术后病理示：直肠癌根治标本，（直肠）溃疡型中分化腺癌，癌组织浸润肌层外脂肪组织，癌肿大小约3.5cm，标本上切缘（-），环周切缘（-），神经侵犯（-），脉管癌栓（明确），另送肠管（-），肠周脂肪组织中心星结节（+），淋巴结（0/17）未见癌转移，其中肠周脂肪中淋巴结（0/17）。
术后口服化疗三周期，后未行放化疗，定期复查。
2019-04复查CEA升高：13.1ng/ml。
2019-04-19查全腹部+盆腔CT增强示：两肺多发占位，考虑转移较2017-10-07片明显进展，左上肺病灶较大，约57×45mm。
肺部肿块穿刺病理示：（左侧胸壁）结合免疫组化结果及病史符合肠癌转移，癌细胞：CK20（+），CDX-2（+），Villin（+），CDH17（+），PSA（-），CK7（-），TTF1（-）。
基因检测提示：KRAS基因突变阳性。
2019-05-06就诊于放疗科。
临床诊断
直肠癌术后两肺多发转移，IV期，KRAS基因突变阳性，pMMR/MSS分型。
一线治疗
2019-05-10、05-24、06-07、06-21、07-05、07-19、08-05、08-19、09-05、09-19、10-07、10-21，排除相关禁忌后，予以“贝伐珠单抗400mg d1+奥沙利铂150mg d2+5-Fu 0.725 d2+CF 0.7 d2+5-Fu 4.35g civ46h”方案治疗12周期。
2019-07-04，疗效评估：PR。
图1. 2019-07-04胸部CT平扫：与外院CT对比，肺部转移病灶较前明显退缩
2019-09-04 疗效评估：PR。
图2. 2019-07-04（上）对比2019-09-04（下）胸部CT平扫：两肺多发转移部分较前退缩
2019-11-11 疗效评估：PR。
图3. 2019-09-04（上）对比2019-11-11（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，部分较前稍退缩
2019-11-19行右下、左下肺部病灶放疗，PTV DT：6000cGy/30F。
2019-12-17疗效评估：SD。
图4. 2019-11-11（上）对比2019-12-17（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，与前相似
2019-12-31、2020-01-20、02-10、03-02予以卡培他滨口服化疗4周期，期间患者手足反应较大，患者拒绝后续全身治疗。
2020-03-10 疗效评估：SD。
图5. 2019-12-17（上）对比2020-03-10（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，与前基本相似
2020-06-01 疗效评估：SD。
图6. 2020-03-10（上）对比2020-06-01（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，与前基本相似
2020-09-04，疗效评估：SD。
图7. 2020-06-01（上）对比2020-09-04（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，与前基本相似
2020-12-09 疗效评估：SD。
图8. 2020-09-04（上）对比2020-12-09（下）胸部CT平扫：两肺多发转移，部分较前稍增大
2021-03-04 疗效评估：PD。
图9. 2020-12-09（上）对比2021-03-04胸部CT平扫：右肺下叶病灶较前增大，余肺病灶较前相似
二线治疗
二线方案考虑选择FOLFIRI+贝伐珠单抗或伊立替康+贝伐珠单抗，由于患者暂停全身治疗18月，初始mFOLFOX6+贝伐珠单抗敏感，肿瘤退缩显著，治疗期间无进展出现。最终选择原方案继续治疗：mFOLFOX6+贝伐珠单抗。
2021-03-09、03-23、04-07、04-22、05-10、05-24、06-07、06-21予“贝伐珠单抗400mg d0+奥沙利铂150mg d1+5-Fu 0.725 d1+左亚叶酸钙175mg d1+5-Fu 4.25g civ46h”方案治疗8周期。
2021-05-07 疗效评估：PR。
图10. 2020-12-09（上）对比2021-05-07（下）复查胸部CT示：右肺下叶病灶较前缩小，余肺病灶与前相似
2021-07-06 疗效评估：PR。
图11. 2021-05-07（上）对比2021-07-06（下）复查胸部CT示：右肺下叶病灶较前稍缩小，余肺病灶与前相似
2021-07-06、07-27、08-17，由于患者主诉静脉化疗副反应大，奥沙利铂神经毒性难以耐受，改予“卡培他滨1.5g po bid d1-14+贝伐珠单抗600mg d1”方案治疗3周期。
2021-09-06疗效评估：PD。
图12. 2021-07-06（上）对比2021-09-06（下）复查胸部CT示：右肺下叶病灶较前增大，余肺病灶与前相似，患者病情较前进展
三线治疗
2021-09-08，由于患者拒绝进一步全身化疗，排除禁忌后予呋喹替尼5mg d1-21 q4w靶向治疗，期间出现阴囊脱皮，皮肤损伤，后予减量至3mg。
2021-12-03疗效评估：PD。
图13. 2021-09-06（上）对比2021-12-03（下）复查胸部CT示：右肺下叶病灶较前增大，余肺病灶较前稍增大
2021-12-08行右下肺肿块穿刺，脱落细胞学：右下肺肿块穿刺涂片（LCT）：找到（腺）癌细胞。穿刺活检：（右下肺占位，穿刺活检）腺癌。
2021-12-15免疫组化：MLH1(2+)，PMS2(1+)，MSH2(3+)，MSH6(2+)（右下肺占位，穿刺活检）腺癌，结合免疫组化及病史，倾向肠道来源。
2021-12-21基因检测：TMB12.8Muts/Mb(百分位：≥85%；TMB-H)，MSS，PD-L1 CPS阳性。HLA-I类分子基因分型杂合，HED SCORE 6.817，HED-L。KRAS G13D。NRAS和BRAF 600E突变未检测到。
四线及后线治疗
2021-12-27、2022-01-04、01-11、01-18、01-25、02-01、02-08、02-15，排除禁忌后予以恩沃利单抗150mg ih qw治疗。
图14. 2021-12-03（上）对比2022-02-19（下）复查胸部CT示：右肺下叶病灶较前退缩，左肺下叶病灶较前稍增大
2022-02-23、03-23、04-15、05-16、06-14、07-11、08-02、08-24、09-16、10-07予恩沃利单抗150mg ih qw+伊立替康200mg d1，120mg d8治疗8周期，后续予恩沃利单抗150mg ih qw维持治疗。
图15. 2022-02-19、2022-04-14、2022-06-10、2022-07-29复查胸部CT，期间疗效评估结果依次为PR、SD、PR
图16. 2022-07-29、2022-09-14、2022-10-27、2023-01-05复查胸部CT，期间疗效评估结果依次为SD、SD、PD
2023-01-05胸部、全腹部CT平扫+增强：两肺多发病灶部分较前增大，纵隔淋巴结部分较前稍增大。
2023-01-05起予恩沃利单抗300mg ih q2w+曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）60mg po bid d1-5，8-12 q4w+贝伐珠单抗 500mg d1 q3w靶向治疗。
图17. 2023-01-05、2023-03-01、2023-06-20、2023-09-22复查胸部CT，期间疗效评估结果依次为SD、SD、SD
2023-12-20胸部、全腹部CT平扫+增强：两肺多发病灶部分较前增大。与患者沟通得知，上一周期因感冒发热，TAS-102暂停了d8-12方案，考虑PD。
图18. 2023-09-22（上）对比2023-12-20（下）复查胸部CT，疗效评估PD
2023-12-20起，考虑停药及经济因素，与患者家属沟通后继续予恩沃利单抗300mg ih q2w+曲氟尿苷替匹嘧啶片60mg po bid d1-5，8-12 q4w+贝伐珠单抗 500mg d1 q3w靶向治疗。
图19. 2023-12-20（上）对比2024-01-20（下）复查胸腹部CT增强示：左下肺病灶较前相比，肿瘤坏死空腔变大
治疗小结
专家点评
南通大学附属医院肿瘤化疗科
撰写核心杂志以上文章20余篇，其中SCI论文6篇
江苏省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组委员
南通市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会常务委员
南通市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会第五届妇科肿瘤专业委员会整合康复学组委员
整体治疗保障患者生活质量，生存时间已超6年
该患者为62岁男性，于2017年10月接受直肠癌根治术，术后病理分期为pT3N1cMx，术前CT提示肺结节，术后仅口服化疗三周期。2019年4月CT及病理显示两肺多发转移，分子分型为KRAS突变型，pMMR型。
患者一线接受贝伐珠单抗联合mFOLOOX6治疗12周期至2019年10月，之后局部肺病灶放疗，卡培他滨维持4周期至2020年4月；2021年3月进展重启贝伐珠单抗联合mFOLOOX6完成8周期，贝伐联合卡培他滨3周期；后因患者拒绝化疗于2021年9月起口服呋喹替尼，3个月后疾病进展。
四线治疗起，该患者接受恩沃利单抗单药或联合伊立替康治疗1年至2023年1月进展，更改治疗方案为TAS-102+贝伐珠单抗+恩沃利单抗，病情得到控制，目前随访至2024年1月。该病例的治疗过程强调规范化与个体化，有机结合了系统治疗与局部放疗，有效保障了患者的生活质量，目前生存时间已超6年，治疗较为成功。
TAS-102可为患者带来生存改善，是后线mCRC治疗推荐用药
目前，该患者仍在接受基于TAS-102的联合方案治疗。TAS-102即曲氟尿苷替匹嘧啶片，是由曲氟尿苷（FTD）和替匹嘧啶（TPI）按1:0.5摩尔比组成的一种口服复方制剂，适用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗的RAS野生型的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
此前，在几项大型临床研究中，TAS-102已经证实其在mCRC治疗中的重要地位。其中，RECOURSE研究纳入了既往接受≥2种标准化疗方案治疗后进展的mCRC患者，研究显示，口服TAS-102对比安慰剂显著延长了患者中位OS（7.1个月 vs. 5.3个月，HR 0.68；95%CI：0.58-0.81；P＜0.001），降低了32%的死亡风险，而在另一项研究TERRA中，TAS-102对比安慰剂同样取得了显著的生存改善，降低了21%的死亡风险。在2023年公布的SUNLIGHT研究中，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。但OS亚组分析可见，相比既往未接受过贝伐珠单抗治疗的人群，联合TAS-102在贝伐珠单抗经治人群中死亡风险下降幅度大幅降低(60% vs 28%)，在PFS亚组分析结果中也观察到了类似的结果（降低患者疾病进展风险从71%缩减至49%）。
抗血管生成治疗具有重要意义，TAS-102可与其联合应用带来获益
考虑该病例为KRAS突变型直肠癌，需要持续使用抗血管生成药物，临床前研究显示，中断抗血管治疗药物7天肿瘤血管即快速重建。该患者系直肠癌术后两肺转移，属不可切除、非潜在可切除的肺转移，一线治疗采取贝伐珠单抗+两药化疗的标准方案，后序贯贝伐珠单抗、呋喹替尼，持续接受抗血管治疗至2021年12月。然而此后一整年未予以抗血管治疗，较为遗憾。2023年1月病情进展，重新启用贝伐珠单抗联合恩沃利单抗+TAS-102方案后，患者病情得到控制。CARIO5研究证实对于右半和/或RAS突变的mCRC，一线使用三药+贝伐珠单抗较两药+贝伐珠单抗可以获得更高的手术转化率以及无进展生存期（PFS），但是OS无差异，且毒性有所增加。贝伐珠单抗经治患者继续使用贝伐珠单抗，生存获益有限。TML (ML18147)研究显示贝伐珠单抗+化疗在贝伐珠单抗经治患者中，仅可将中位PFS 延长1.6 个月；EFFORT研究则显示一线贝伐珠单抗治疗失败后序贯阿柏西普联合两药化疗中位OS 15.2个月；STREAM研究展示了一线贝伐珠单抗治疗失败后序贯瑞戈非尼单药治疗，中位OS 18.9个月，单变量分析显示单个转移部位和转移部位局限于肺与OS获益更佳相关。
三线治疗中，对于贝伐珠单抗经治人群，需采取“抗血管+”模式。SUNLIGHT研究显示，随着前线使用贝伐珠单抗的患者越来越多，贝伐珠单抗+TAS-102带来的实际OS获益也在减少，采取瑞戈非尼联合TAS-102的方案有望带来更好的疗效，REGTAS研究更新数据显示，瑞戈非尼联合TAS-102在贝伐珠单抗经治人群中，中位OS可达到16.1个月，患者获益显著。
mCRC的治疗药物有限，如何用好现有的化疗药物、靶向药物、抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等全身治疗药物与局部治疗有机结合，是为患者带来获益的关键。此外，如何权衡药物的疗效和安全性，患者的治疗意愿、经济条件、家庭照护等，也需深思熟虑。多学科讨论制定个体化方案对于提高患者获益至关重要，对于经多线标准治疗的患者，使用基于TAS-102与抗血管生成药物的联合方案，可以在保障患者耐受性的前提下延长患者生存，通过规范化的个体化治疗为患者带来长生存获益。
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