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Eyes To The Future：直肠癌“器官保留”的全身系统治疗

10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

直肠癌的治疗正经历着从传统手术切除向器官保留策略的范式转变。过去，以经直肠全系膜切除术（TME）为核心的根治性手术联合新辅助放化疗是直肠癌的标准治疗方案。然而，随着对完全临床缓解（CCR）患者非手术治疗安全性的深入研究，以及新技术和新疗法的不断涌现，器官保留策略正逐渐成为可能，并有望在未来彻底改变直肠癌的治疗格局。本文基于2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中英国利兹大学（University of Leeds）David Sebag-Montefiore教授的报告，深入探讨了直肠癌器官保留的最新进展、挑战和未来方向，旨在为患者提供更友好、更精准的无手术治疗方案。

直肠癌“器官保留”的背景/现状

目前，新辅助短程放疗和长程氟嘧啶类化疗+放疗已被证实可有效降低局部复发风险，ESMO指南也推荐基于盆腔MRI影像进行风险评估，以指导放疗的应用。临床数据显示，15%~30%接受新辅助放疗的患者在根治性手术后可达到病理完全缓解（pCR）。过去25年来，肿瘤学界对达到临床完全缓解（cCR）的患者能否安全避免手术和临时/永久造口进行了持续深入研究。

NO-CUT试验的初步结果为使用TNT进行器官保留提供了重要临床证据。该试验纳入了180例中低危cT3-4和/或cN1-2、cM0、pMMR/MSS、ECOG PS 0-1、适合手术的直肠腺癌患者。结果显示，cCR率达26%，cCR后10~25个月局部复发生长（regrowth）率为20% ，完全缓解（CR）患者的30个月远处无复发生存率（DRFS）高达97%，所有患者的30个月DRFS为77%。这些结果与目前TNT治疗pMMR直肠癌的结果一致，初步表明器官保留策略在肿瘤学上是安全的。

然而，NO-CUT试验也提出了一系列亟待解决的临床问题，例如最佳放疗和化疗顺序、最佳（化疗）放疗方案、何时应该使用TNT进行器官保留以及如何提高cCR率。同时，该试验的转化研究也提供了重要的生物标志物信息。研究进行了治疗前活检、标准影像学检查和连续血液标本采集。结果发现，TNT后ctDNA阳性预后不良，治疗前较高的白细胞评分（leucocyte score）可预测较高的cCR，治疗前CRIS-E评分可预测较低的cCR。此外，研究者认为接受CapOx后、TNT前采集血样可能具有研究价值，TNT后ctDNA阳性的临床意义也需要进一步明确。这些预测CCR的信号对于指导患者选择至关重要。

直肠癌治疗模式的转变

David Sebag-Montefiore教授认为我们正步入一个以全身系统治疗和基于放疗的治疗（单独或联合使用）为核心的直肠癌治疗新时代。越来越多的证据表明，对非手术治疗后完全缓解的患者进行积极监测，并在必要时进行挽救性手术是安全可行的。一些规模较小但有前景的新疗法和新技术研究报告的cCR率已达30%~60%，甚至更高。

为了加速这一领域的进展，需要：开发基于坚实科学理论的新疗法；在随机试验中比较有前景的新疗法与标准疗法；深入了解肿瘤的反应和耐药机制，以便根据生物学信息为患者选择合适的标准和新疗法；避免过度治疗；为希望采用这种方法的患者提供器官保留策略。

免疫治疗在直肠癌“器官保留”中的应用

针对dMMR局部晚期直肠癌（占直肠癌患者<10%）的PD-1阻断疗法展现出令人兴奋的前景。一项单中心研究评估了PD-1抑制剂多塔利单抗（Dostarlimab）的疗效，中位随访17.9个月，所以患者均达到CR，且未观察到≥3级毒性，显示了良好的个体反应。

另一项由Lei Yang等人于2024年发表在Frontiers in Immunology上的研究评估了新辅助放化疗联合免疫治疗在局部晚期直肠癌中的应用。该研究纳入了533例患者，汇总的pCR、MPR率和保肛率分别为36%、66%和86%。≥3级不良事件的发生率为20%。亚组分析显示：dMMR/MSI-H组的汇总pCR率和MPR率均为100%，pMMR/MSS组的汇总pCR率和MPR率分别为38%和60%；短程放疗和长程放疗的汇总pCR率分别为51%和30%。同步和序贯免疫+放化疗亚组的pCR率分别为30%和40%。

OPERA III期试验和STAR TREC II/III期试验

OPERA III期试验针对早期直肠癌进行了评估，结果显示CRT+Contact组相较CRT组可显著提高3年器官保留率（81% vs 59%，HR 0.36，p=0.0026）。然而，这种方法也带来了更多的1-2级直肠出血风险（63% vs 2%，P<0.0001）。值得注意的是，两组间的局部复发率无显著差异（15% vs 23%，P=0.59）。

STAR TREC II/III期试验是另一项重要研究。其II期试验（n=120）显示60%的器官保留率。III期试验已完成，共纳入473例患者，结果预计在2025年第一或第二季度公布，这将为器官保留策略提供更多的数据支持。

创新型适应性临床试验平台的搭建

创新型适应性临床试验平台的搭建也将进一步推动该领域的进步。这种设计针对局部中高危直肠癌患者，对有前景的I/IIa期试验数据（如CR率>30%）进行第一阶段早期“筛选”，基于6个月cCR率决定是否进入第2阶段。同时，平台还会进行丰富的生物样本收集。

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加速器官保留模式的进展

未来治疗方式（标准化疗、免疫治疗和新型药物）与生物学因素（循环生物标志物、病理学、影像学、放射生物学、免疫学、人工智能、微生物组和临床结果）相互作用/影响，将共同推动个体化治疗的发展。

通过多组学和人工智能技术预测cCR并进行风险分层，将有助于实现个体化和分层治疗，最终为患者提供最佳的治疗方案。具体而言，未来的个体化和分层治疗将包括：第一，临床主导的风险适应（Clinically-led risk-adaption）：避免早期和“全面”使用TNT导致的过度治疗。第二，多组学学习：安全地共同训练病理学和放射学人工智能模型，开发更经济、预测性的生物标志物。第三，cCR预测用于风险分层：利用基于深度学习的图像病理学模型，如imCMS4预示不良预后、imCMS1预示良好预后。

展望未来

Sebag-Montefiore教授表示，在未来10~15年内，器官保留有望成为直肠癌治疗的标准方案，为大多数患者提供更友好、更精准的“无手术”治疗选择。多组学和人工智能将为个体化治疗方案的制定提供强有力的支持，新疗法的开发也将不断推进。临床试验将持续验证最佳治疗方案、长期安全性和患者的获益，最终引领直肠癌治疗进入一个全新的时代。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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