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创新不止，欢声“镭”动，2024 ASCO GU 镭-223治疗前列腺癌最新进展解读

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为当前唯一有生存获益的α骨靶向核素，镭-223（Ra-223）自2013年5月经FDA批准上市，已在前列腺癌（PC）的临床诊疗实践中走过了十个春秋。经典研究ALSYMPCA以及诸多的真实世界数据证实了Ra-223在骨转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的有效性与安全性，在临床上被广泛用于伴症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者。基于认识的加深，2023年CSCO指南更新首次将症状性去掉，应用“骨转移mCRPC”的描述更加契合临床实践。
在2024年1月25-27日于美国旧金山举行的ASCO-GU上，关于Ra-223在PC中应用的研究报道共有5篇，我们从其中撷取三篇，分别从Ra-223真实世界应用状况、Ra-223序贯与Ra-223在mHSPC的探索，展示了Ra-223在夯实数据的基础上更多的探索创新。

【摘要号106】REASSURE研究：EBRT后应用Ra-223治疗不增加血液学毒性风险

研究概述

REASSURE（NCT02141438）是一项全球性、前瞻性、单臂、观察性研究，旨在研究Ra-223在常规临床环境中用于骨转移mCRPC患者的疗效与安全性。在本次ASCO GU大会上，研究者利用REASSURE研究第二次计划中期分析的数据，评估了美国亚组（n=498）中，接受外放射治疗（EBRT）后应用Ra-223治疗的安全性结果（摘要号106）。
共有118例患者既往接受过骨内EBRT，这些患者的中位观察时间为11.7个月（美国亚组整体为11.9个月）。在美国亚组和接受EBRT的患者中，任何级别的药物相关血液学治疗突发不良事件（TEAE）发生率分别发生在8%（10/118）和9%（47/498），3级药物相关血液学TEAE发生率分别为5%（6/118）和6%（32/498），骨折发生率分别为7%（8/118）和4%（19/498），第二原发性恶性肿瘤（SPM）发病率分别为在接4%和2%（表）。

毕建斌教授点评

毕建斌

教授、主任医师、博士生导师

中国医科大学泌尿外科研究所所长
中国医科大学附属第一医院泌尿外科主任
教授、主任医师、博士生导师
中华医学会泌尿外科分会常务委员
辽宁省医学会泌尿外科学分会主任委员
中华医学会泌尿外科学分会感染与炎症学组副组长

2013年，ALSYMPCA研究^【1】重磅公布，Ra-223在骨转移mCRPC患者中显著OS获益及良好的安全性得到证实，奠定了这一疗法临床应用的循证基础，而2019年公布的REASSURE研究则从真实世界层面，为临床实践带来了补充数据支持（研究设计如图1所示），研究者利用真实世界长达7年的随访数据分析进一步明确，Ra-223治疗前12周ALP下降的mCRPC患者OS更长^【2】。本届ASCO GU上的这项亚组数据分析主要关注了Ra-223治疗前接受过EBRT是否会带来安全性方面的影响，众所周知，EBRT是前列腺癌，特别是器官局部性及局部进展期前列腺癌患者主要治疗方式之一^【3】，当患者进展为mCRPC，多数均经历了EBRT。分析结果显示，与美国亚组整体相比，Ra-223治疗之前接受EBRT患者的血液毒性相关事件发生率并未增加，尽管SPM和骨折的发生率略有升高，但整体上这些事件的真实发生率非常低。这一分析为既往接受过EBRT的患者是否可以选择Ra-223治疗提供了安全性方面的数据参考，能治尽治，从而让尽可能多的患者能够从Ra-223的治疗中获益。

图1 REASSURE研究设计

【摘要号160】Ra-223联合放疗显著延迟寡转移PC患者ADT时间，不影响生活质量

研究概述

寡转移前列腺癌（大部分研究将其定义为转移灶≤5个）被认为是一种处于临床局限期肿瘤和肿瘤广泛转移的中间“窗口期”，对于这部分患者，应用Ra-223联合放疗是否能带来更好的获益，本届大会上的一项研究为我们带来了有益提示。该项前瞻性研究纳入了20例既往为M0 PC、在接受手术/放疗（未接受内分泌治疗）后出现骨转移的患者（骨转移≤5处），探索患者自接受Ra-223+立体定向放射治疗（SBRT）是否可以推迟患者开始雄激素剥夺治疗（ADT）的时间并维持患者生活质量，研究的主要终点设为≥20%的患者在治疗开始后的15个月内未使用ADT（FFAdt）。患者随访时间为2年。
研究结果显示，Ra-223的治疗周期中位数为6个周期，6例患者因为疾病进展而治疗周期＜6个。15个月和24个月时的FFAdt分别为50.0%和40.0%（P＜0.001），中位至ADT时间为15个月（图2）。

图2 治疗开始后未使用系统治疗的患者比例

PSA下降超过50%和90%的患者数分别为11例（55%）和5例（25%），有2例患者在2年时检测不到PSA（PSA＜0.01）。此外，与基线相比，PRO QoL量表所有模块的评分均无显著变化，包括身体功能、焦虑、抑郁、疲劳、参与社交满意度、睡眠障碍和疼痛干扰等。

在不良事件方面，2例患者发生3级骨相关事件（SRE，如骨折、疼痛），4例患者出现可能归因于Ra-223的2+级事件，包括骨痛、疲劳、骨折、白细胞计数下降等，2例患者出现了可能归因于EBRT的2+级事件，包括疲劳和其他疼痛。

董柏君教授点评

董柏君

主任医师

上海交通大学 医学院附属仁济医院泌尿科 主任医师
美国MD安德森癌症中心博士后
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中华医学会泌尿外科分会基础研究学组委员
中国老年医学学会泌尿外科分会副总干事
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会
前列腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会
肿瘤多学科诊断协作组常务委员
《中华泌尿外科杂志》通讯编委
主要从事泌尿系肿瘤特别是前列腺癌的临床诊治和研究

该研究的首次数据公布是在2023年的ASCO GU上，而本次公布的是更加成熟的数据。这项前瞻性研究纳入20例患者的数据表明，与历史对照相比，对于未经激素治疗的寡转移PC男性患者，Ra-223联合SBRT作为一线治疗方案可显著推迟ADT时间，且患者对这一方案的耐受性佳，生活质量得到了很好的维持，并有效降低PSA至不可测水平，为Ra-223+SBRT的联合治疗方案提供了有效性和安全性数据支持。

值得指出的是，生活质量的维持对于癌症患者来说，是一个极为重要的话题，ADT作为前列腺癌治疗的重要手段，其长期应用不可避免地会带来一系列的副作用，包括心血管疾病、性功能障碍、骨质疏松伴骨折、糖尿病、痴呆等^【4】，不同程度会对患者的生活质量带来负面影响。对于寡转移PC患者，Ra-223联合放疗能够有效延迟ADT时间，维持较好的生活质量，对于前列腺癌患者来说具有非常重要的意义。

目前Ra-223作为全球首个发射α粒子的放射性药物，其不仅在骨转移mCRPC患者人群中证据翔实，并得到广泛应用，在骨转移mHSPC患者人群，相关的研究探索也在深入地不断进展当中，越来越丰富的循证证据让这一创新药物有望成为骨转移mPC患者的治疗基石，为更多的患者带来获益，未来值得期待。

【摘要号79】真实世界的研究数据强调mCRPC确诊后早期使用Ra-223的重要性

研究概述

本次大会摘要号79的研究报道了美国Ra-223的真实世界应用模式，研究者利用美国一个私人健康保险索赔数据库（administrative claims database），纳入2017年1月1日-2022年6月30日期间应用Ra-223治疗的1376例男性转移性前列腺癌患者。这些患者启动Ra-223治疗时的中位年龄68岁，且多数接受肿瘤学专家的治疗（52.2%）、仅有骨转移（51.5%）、查尔森合并症指数（CCI）≥1（76.2%）；患者最常合并糖尿病（34.1%）、外周血管疾病（29.9%）、肺病（25.9%）和轻度肝病（25.1%）；在Ra-223之前接受的治疗包括雄激素受体信号通路抑制剂（75.4%）、化疗（32.1%）、Sipuleucel-T（13.7%）和骨健康剂（73.7%）。
在总人群中，26.0%使用Ra-223联合治疗，主要的联合用药为恩扎卢胺；分别有近15%、38%和31%的患者应用Ra-223（单用或联合治疗）作为一线、二线和三线治疗。在总体人群及生存期≥6个月的患者中，分别有46%和54%接受了5+个周期的Ra-223治疗（图3）。回归分析显示，生存期短（＜6个月，OR=0.05，95%CI 0.03～0.10）、CCI 低（0 vs 4+，OR=0.38，95%CI 0.19～0.76）和合并肺部疾病（OR=0.71，95%CI 0.52～0.97）的患者完成5+周期Ra-223治疗的可能性较低。

图3 总体人群（绿色）及生存期≥6个月的患者（红色）中接受不同周期Ra-223治疗的患者比例

李永红教授点评

李永红

主任医师、硕士生导师

中山大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任、前列腺肿瘤病区主任
主任医师、硕士生导师

前列腺癌单病种专家
广东省杰出青年医学人才、羊城好医生
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会委员
中华医学会泌尿外科学分会男科学组委员
中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组泌尿系肿瘤消融专业组组长
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会机器人外科学分会常委、秘书

擅长前列腺癌的诊断和治疗。作为第一/通讯作者在 “European Urology”、“Clinical Cancer Research “、”Prostate”、“Prostate Cancer and Prostatic disease”、”Urology” 等杂志发表论文20余篇，研究成果被美国NCCN指南、中国CSCO指南及《Campbell Urology》引用
主持国自然科学基金面上项目等多项研究基金

该研究是一项来自真实世界的回顾性分析数据，纳入的患者人群较大。从这一患者队列看，接受Ra-223治疗的患者较年轻，但其中76.2% 查尔森合并症指数（CCI）≥1，提示除肿瘤外的共病及其管理值得关注，这可能有助于改善患者的预后。同时，研究队列中，半数患者完成了5次以上Ra-223治疗，这些患者的总生存较未完成者更长。生存期短、CCI低的晚期疾病状态是与患者5+周期Ra-223治疗完成率较低相关的关键因素。这一研究结果强调了在mCRPC确诊后早期使用Ra-223的重要性，即在患者6个月生存率更高时应用Ra-223，可以提高治疗效果，为患者带来更好的预后。

此外，值得关注的是，在临床实践中，近半数患者在骨转移的同时，还存在其他部位的转移，且26%的患者联合应用了其他治疗mCRPC的药物，主要为恩扎卢胺。对于Ra-223联合恩扎卢胺用于转移性前列腺癌的疗效与安全性，III期临床研究PEACE-3的最终结果将在2024年的ESMO大会上公布，结果值得期待。

参考文献

1、2022版前列腺癌诊断治疗指南。https://mp.weixin.qq.com/s/NCkAM05ksQT6DfuqSC9qfA

2、Pharmacotherapy. 2018 Oct；38(10)：999-1009.

3、Parker C, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.

4、2022 ASCO Poster Session 5041

_{审批号：MA-M_RAD-CN-0475-1}

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