结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性癌症之一。根据最新版中国癌症统计报告数据显示，中国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第4位，其中2022年新发病例51.7万，死亡病例24万。大多数患者确诊时已发生转移，导致预后不佳。近年来，免疫疗法的深入研究为dMMR/MSI-H晚期CRC患者带来了显著生存获益和预后改善。目前，多项免疫联合治疗的研究正在进行中，旨在进一步实现疗效升级并改善占比95%的pMMR/MSS型mCRC患者的预后，这些研究为临床实践提供了重要的循证医学支持。
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本期重庆大学附属三峡医院张军教授团队分享了一例晚期直肠腺癌病例。患者，男，48岁，诊断为直肠癌伴肺、盆腔淋巴结转移（中段，腺癌，cT2-3N+M1，Ⅳ期），病理检测提示pMMR型。患者符合并成功入组多中心II/III期临床研究ASTRUM-015，接受了斯鲁利单抗联合贝伐珠单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗8周期，随后接受了斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗至2年。诊疗过程中该患者的整体疗效评估持续部分缓解（PR），且肺部转移灶较前明显缩小。停药3个月时复查未出现疾病进展，此时PFS已超过27个月。
病例作者：
重庆大学附属三峡医院肿瘤科
主要擅长食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤
发表论文数篇
病史简介
基本情况
患者，男，48岁。
主诉
大便习惯改变伴便血6月余。
现病史
6月余前，患者不明原因出现大便稀淌，大便次数增多，每日2-8次不等，有时大便中带少许血液，初始未重视与诊治，后上述症状逐渐明显，伴肛门坠胀，无发热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、乏力、头痛等不适，患者按“痔疮”自购“痔疮药”治疗（具体不详），但效果不佳，遂于2021-11-22在外院就诊，行无痛电子肠镜示：循腔进镜，距肛门约8cm（拟直肠）见一环周菜花样肿物，表面溃疡，中间狭窄，内镜反复尝试进镜，未能通过，予取检4块组织送病理，质脆易出血，遂退镜。病理标本送检回示：（直肠）腺癌。为进一步诊治于2021-11-26入住重庆大学附属三峡医院。
既往疾病史
无，否认吸烟、饮酒史，否认家族遗传病史。
辅助检查
2021-11-26胸部平扫CT：左肺上、下叶软组织结节及肿块（最大者5.0*4.1cm），考虑转移。
图1 2021-11-26胸部平扫CT：左肺上叶（左）、左肺下叶（右）
2021-11-26全腹部增强CT：直肠中段管壁增厚，考虑肿瘤性病变；周围多个淋巴结显示，部分增大（较大者2.5*2.3cm）；肝、胆、胰、脾、双肾、膀胱及前列腺CT增强未见明显异常。
图2 2021-11-26全腹部增强CT
2021-11-29乙状结肠镜+活检：进镜至降结肠，退镜观察乙状结肠粘膜未见异常，直肠距肛门约6-10cm可见肿物突向腔内，表面溃烂，触之易出血，活检质脆，管腔稍狭窄（部分肠壁大便覆盖，影响观察）。活检病理回示：（直肠）中分化腺癌。免疫组化：MSH2（+）、MSH6（+）、MLH1（+）、PMS2（+）。
图3 2021-11-29乙状结肠镜+活检病理
2021-11-30肺穿刺+活检病理：（肺）腺癌，结合免疫组化结果及病史支持为结直肠腺癌转移。免疫组化：PCK（+）、CEA（+）、CK7（-）、TTF-1（-）、Ki-67约60%。
图4 2021-11-30肺穿刺+活检病理
诊断
直肠癌伴肺、盆腔淋巴结转移（中段，腺癌，cT2-3N+M1，Ⅳ期，pMMR）
诊疗经过
一线治疗和维持治疗
2021-12参加ASTRUM-015临床研究（患者揭盲为试验组）。2021-12-10至2022-5-21接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗8周期。2022-6-12开始接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗至2年。
2022-1-19疗效评价（肺）：左肺上、下叶结节，考虑转移，较2021-11-26胸部CT缩小。
图5 2021-11-26胸部CT（左） vs 2022-1-19胸部CT（右）
2022-1-19疗效评价（原发灶）：与2021-11-26对比，直肠中上段管壁肿瘤性病变，较前减轻，病灶周围及肠系膜下动静脉走行区淋巴结增多、增大，部分较前缩小。
图6 2021-11-26腹部CT（左） vs 2022-1-19腹部CT（右）
2022-3-2疗效评价（肺）：左肺上、下叶结节，左肺下叶病灶较前减小，左肺上叶病灶大小未见明显改变。
图7 2021-11-26胸部CT（左） vs 2022-1-19胸部CT（中） vs 2022-3-2胸部CT（右）
2022-3-2疗效评价（原发灶）：与2022-1-19对比，直肠中上段管壁肿瘤性病变，较前减轻；病灶周围及肠系膜下动静脉走行区淋巴结增多、增大，部分较前缩小。
图8 2021-11-26腹部CT（左） vs 2022-1-19腹部CT（中） vs 2022-3-2腹部CT（右）
2022-4-14疗效评价（原发灶+肺，胸部+全腹部增强CT）：与2022-3-2CT比较，直肠中上段管壁稍增厚，较前略减轻，周围脂肪间隙较前模糊，周围淋巴结较前大致相仿。左肺转移灶，较前相仿。
2022-4-14乙状结肠镜：直肠见粘膜瘢痕改变，部分粘膜充血、发红，病变致肠腔变形。
图9 2022-4-14乙状结肠镜
2022-5-26疗效评价（肺）：左肺上、下叶结节，左肺下叶病灶较前减小，左肺上叶病灶大小未见明显改变。
图10 2022-4-14胸部CT（左） vs 2022-5-26胸部CT（右）
2022-5-26疗效评价（原发灶）：与2022-4-14对比，直肠中上段管壁稍增厚，较前减轻；病灶周围及肠系膜下动静脉走行区淋巴结显示，较前相仿。
图11 2022-4-14腹部CT（左） vs 2022-5-26腹部CT（右）
2022-5-30肠镜：进镜至末端回肠，直肠局部见红色溃疡瘢痕，肠腔稍变形，其余肠管粘膜褐色花斑样，血管纹理清晰，未见溃疡及肿物。
图12 2022-5-30肠镜
2022-7-12疗效评价（肺）：左肺上、下叶结节，左肺下叶病灶较前减小，左肺上叶病灶大小未见明显改变。
图13 2022-5-26胸部CT（左） vs 2022-7-12胸部CT（右）
2022-7-12疗效评价（原发灶）：与2022-5-26对比，直肠中上段管壁稍增厚，较前略减轻，周围脂肪间隙较前清晰；并多发淋巴结显示，较前相仿。
图14 2022-5-26腹部CT（左） vs 2022-7-12腹部CT（右）
2022-8-23至2023-12-13多次复查均显示：与前次CT比较，直肠中上段管壁稍增厚，邻近脂肪间隙淋巴结显示，较前大致相仿。左肺上、下叶病灶较前相仿。
2023-12-13肠镜：进镜至末端回肠，粘膜光滑，退镜所见结肠、直肠粘膜形态未见异常，血管纹理清晰，未见溃疡及肿物。
图15 2023-12-13肠镜
2024-3-14疗效评价（肺）：左肺上、下叶结节，较前大致相仿。
图16 2021-11-26胸部CT（左） vs 2023-12-13胸部CT（中） vs 2024-3-14胸部CT（右）
2024-3-14疗效评价（原发灶）：与2023-12-13对比，直肠中上段管壁肿瘤性病变，较前减轻；病灶周围及肠系膜下动静脉走行区淋巴结显示，较前相仿。
图17 2021-11-26腹部CT（左） vs 2023-12-13腹部CT（中） vs 2024-3-14腹部CT（右）
诊疗经过总结
专家点评
重庆大学附属三峡医院肿瘤中心医疗组长
中国抗癌协会会员
重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专业委员会委员
重庆市医师协会肿瘤医师分会第一届委员会医护融合学组委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会委员
中国癌症康复与姑息治疗专委会委员
张军教授：免疫检查点抑制剂（ICIs）在过去数十年的快速发展，使免疫治疗成为一种重要的治疗恶性肿瘤的方法。免疫治疗也已成为转移性结直肠癌（mCRC）治疗的研究热点，但既往研究及临床实践证明在mCRC中免疫治疗疗效存在巨大差异，尤其在以分子分型/基因位点为分类标志下尤为明显，目前已知免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂单独或联合CTLA-4抑制剂）可以在错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）型mCRC患者中获得持久、高效应答，然而，此类dMMR/MSI-H患者在临床中占比较少（<5%）。大多数mCRC病例为错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS），免疫药物的临床获益有限，和传统的化疗+靶向治疗模式对比无明显临床获益，被称为免疫治疗“冷肿瘤”，但传统的化疗+靶向治疗模式也实际已达瓶颈，需要研究对此类患者更有效的联合治疗方案。
ASTRUM-015研究是将标准化疗+靶向治疗与PD-1抑制剂斯鲁利单抗相结合应用在mCRC的一线治疗中的临床试验，该联合方案在设计上非常符合临床实际与伦理要求，满足了临床需求及患者利益，从最后试验结果看达到了临床预期结果。2024年6月，ASTRUM-015 II期研究[1]发表在Cell子刊MED杂志上，斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX组相较不联合斯鲁利单抗的对照组，大幅延长PFS（17.2个月 vs 10.7个月；分层HR 0.60），且MSS型mCRC患者的PFS获益更明显（17.2个月 vs 10.1个月；分层HR 0.58），数据亮眼，似乎打破了MSS型mCRC对免疫治疗不敏感这一魔咒。这一结果有望为mCRC患者带来更大获益及更多选择，当然目前是II期研究结果数据，仍需更大样本量的III期研究数据进一步验证、夯实这些阳性结果。
该例患者为pMMR型直肠腺癌伴肺转移，接受斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+化疗（奥沙利铂+卡培他滨）治疗后病灶几乎完全消失，总体疗效为大PR，PFS＞27m。在免疫联合方案治疗持续两年后，停药超3月复查未见肿瘤进展，初步体现出免疫治疗的持久应答，再次印证了斯鲁利单抗联合方案的临床应用潜力和价值。当然针对该例患者，即使后续出现肿瘤进展，依据前期患者临床试验中表现出的良好疗效，也还有更多方案供患者选择使用，为患者获得更长的OS提供帮助及支持。
斯鲁利单抗的疗效在多个瘤种中获得了很好验证，已获批用于dMMR/MSI-H晚期实体瘤二线及以上治疗，在pMMR/MSS实体瘤中也开展了很多联合治疗的探索，从目前公布的数据也取得了不错的效果，斯鲁利单抗有望在临床中应用于多个瘤种、多种亚型的实体瘤中，造福更多患者。
1. Wang ZX, Peng J, Liang X, et al. First-line serplulimab in metastatic colorectal cancer: Phase 2 results of a randomized, double-blind, phase 2/3 trial. Med. 2024 Jun 9:S2666-6340(24)00213-7.
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