非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其中脑转移是影响患者预后的关键因素。近年来，随着对NSCLC分子机制的深入理解，靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但脑转移的管理和评估仍面临挑战。特别是在晚期驱动基因阳性NSCLC患者中，脑转移的发生率高，治疗复杂，且预后较差，这使得对脑转移病灶的全面评估和寻求更有效的治疗手段变得尤为迫切。
【肿瘤资讯】特邀四川省肿瘤医院李娟教授进行专访，分享NSCLC脑转移的评估标准、治疗进展和未来研究方向的专业见解。
四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任
美国梅奥诊所 访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会医学伦理学专委会委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医学会循证医学专委会副主任委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会副主任委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
RANO-BM标准，更全面反映脑转移病灶疗效的真实情况
李娟教授：在临床实践和研究中，医生和研究者们对全身疗效评估的RECIST标准已相当熟悉。然而，对于神经肿瘤学脑转移瘤反应评估标准（RANO-BM），可能了解较少。为何需要一个专门针对颅内转移病灶的RANO-BM标准？这主要是因为颅内与颅外病灶存在差异。首先，抗肿瘤治疗，无论是化疗还是靶向治疗，对颅内和颅外病灶的疗效不同，因此需要不同的评估体系。其次，颅内病灶的评估不仅要关注影像学上的直径大小，还需观察治疗后神经系统症状的变化。此外，颅内转移患者对局部治疗的需求强烈，常需结合全身治疗进行局部治疗，这对RECIST标准提出了挑战。
2015年，RANO工作组提出了RANO-BM评估体系，专注于颅内病灶。与广泛使用的RECIST体系相比，RANO-BM在评估靶病灶时，从单一维度的最长径线评估转变为垂直两个径线的评估，还综合考虑了患者的激素使用情况和神经症状的改善，提供了一个多维度、综合性的评估方法。此外，RANO-BM不仅评估脑转移的靶病灶，也评估非靶病灶，并将两者纳入最终的疗效评价标准。
RANO-BM标准还创新性地提出了中枢神经系统(CNS) PFS与非CNS PFS的概念，以区分颅内和颅外病灶的治疗反应，这种双相PFS的概念提供了一个更全面的评估框架，有助于更好地理解治疗对整体病情的影响。
它还引入了局部CNS PFS和远隔CNS PFS的概念，区分经过局部干预和未经干预的病灶，任何一种情况的疾病进展都被视为CNS进展。
综上, RANO-BM评价标准结合了临床试验需求及颅内转移病灶的特殊性, 在增加评估标准的同时, 为脑转移病灶提供了更多用于评估疗效的方法, 更加全面严谨地反映了临床试验及临床实践中脑转移病灶疗效的真实情况。在RECIST体系的基础上结合RANO-BM标准，可以实现颅内和颅外病灶的全面评估。在临床试验中，如果药物的颅内效果是研究的重点，采用RECIST加RANO-BM的评估方法将更加全面。
CROWN研究五年数据重磅公布，洛拉替尼颅内疗效表现亮眼
李娟教授：在不久前的ASCO年会上，CROWN研究的五年随访数据引起了广泛关注。中位随访时间60.2个月，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，HR=0.19，5年PFS率达60%。对于每一位肿瘤科医生而言，这一成果无疑是极具鼓舞性的，这是迄今为止报道的小分子靶向药物单药治疗晚期NSCLC乃至转移性实体瘤中最长的PFS。
无论基线有无脑转移，洛拉替尼均显示出较一代ALK TKI克唑替尼更优的PFS获益。基线有脑转移组，洛拉替尼对比克唑替尼PFS HR=0.08，即疾病进展风险降低了92%；基线无脑转移组，洛拉替尼对比克唑替尼PFS HR=0.24，疾病进展风险降低了76%。
ITT人群中，洛拉替尼组中位至颅内进展时间（IC-TTP）仍未达到，克唑替尼组为16.4个月，HR为0.06。可见，与克唑替尼相比，洛拉替尼在颅内疗效上具有明显优势，且洛拉替尼组第3年、第4年、第5年未发生任何颅内进展事件，无颅内进展率均为92%。
在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组的中位IC-TTP为NR，克唑替尼组为23.9个月，IC-TTP HR为0.05。且洛拉替尼组第3年、第4年、第5年无颅内进展率均为96%。
无论是在基线有脑转移人群中，还是在基线无脑转移人群中，均可见洛拉替尼在脑转移控制及预防方面的突出疗效。肺癌脑转移一直是临床实践中的一大难题，其严重影响患者的生活质量。洛拉替尼在CROWN研究中展现的颅内疗效令人振奋，也期待未来能开展更多真实世界研究进一步验证洛拉替尼的颅内疗效，为ALK阳性晚期肺癌脑转移患者的治疗提供更多有力的循证医学证据。
探索NSCLC脑膜转移治疗策略，从早期诊断到个体化多学科综合治疗
李娟教授：脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移(LM)，脑膜转移是指癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液，较脑实质转移少见，但预后更差。在晚期NSCLC患者中，脑膜转移发生率约为3%，而在驱动基因阳性，尤其是ALK突变的晚期NSCLC患者中，这一比例可能更高。脑膜转移患者的症状通常非常明显，表现为头痛、恶心呕吐、行走困难、癫痫和精神障碍等症状，严重影响生活质量。
目前，晚期NSCLC患者脑膜转移尚无标准治疗策略，其治疗目标是控制患者的神经系统症状，改善患者的生活质量并延长生存。治疗手段包括全身治疗，如鞘内注射化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等；局部治疗则包括放疗。尽管采取积极治疗，发生脑膜转移的患者预后仍不佳。有驱动基因突变的晚期NSCLC脑膜转移患者OS可达12个月，而没有驱动基因突变的患者仅1-3个月。
ALK阳性NSCLC患者发生脑膜转移的风险较高，随着ALK抑制剂的广泛应用，患者生存时间得以延长，脑膜转移的发生率也逐年递增。第一代ALK TKI克唑替尼的CNS渗透率有限，第二代和第三代药物则展现出更好的CNS渗透率，理论上对脑膜转移的治疗效果更佳。然而，由于脑膜转移患者很少符合临床研究的入组标准，我们难以从现有临床研究或大型随机对照研究中获得确切的疗效数据。
针对脑膜转移这一致命性转移部位，未来的研究方向应集中于：
● 早期诊断：由于诊断困难，许多患者在症状明显时才被发现，此时治疗难度更大。早期诊断有助于早期治疗干预。
● 个体化多学科综合治疗：扩充现有治疗方案的研究数据，开展真实世界研究，探索脑膜转移患者对现有治疗模式的反应和不良事件。我们目前正在开展一项洛拉替尼针对脑和脑膜转移患者的真实世界研究。
● 开发具有更好CNS渗透率的新型治疗方案和药物。
● 治疗反应监测和疗效预测。
期待通过这些综合治疗手段，帮助脑膜转移患者获得更好的治疗效果。
Benjamin J. Solomon, Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO Oral Abstract Session, abstract LBA8503
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