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流水的治疗新策略，铁打的多西他赛：又一策略后线挑战多西他赛失利

07月08日

来源：上海市胸科医院呼吸内科张波博士

前言： 多西他赛作为晚期肺癌后线治疗的标准选择，已经在临床应用多年。众多企业希望通过更有效的治疗手段，取代多西他赛的治疗地位。但是，包括吉利德、 BMS 及罗氏等，在这一领域布局的 III 期临床研究都陆续失利，多西他赛虽然确实疗效一般，但依然屹立不倒。近期，日本学者探索了多西他赛联合 S1 组成的双重化疗挑战多西他赛单药，依然铩羽而归。

S1 是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按照 1:0.4:1 的比例组成的复方制剂。在 II 期临床研究中， S1 单药或联合多西他赛展示了较好的疗效，其中 S1 单药后线治疗非小细胞肺癌患者的 ORR 和中位 OS 分别为 22.0% 和 10.2 个月。在一项 I/II 期临床研究中，多西他赛联合 S1 的 ORR 和中位 OS 分别为 24.1% 和 11.8 个月，这为开展 III 期临床提供了重要的前期数据。

在这项随机对照临床研究中，研究者纳入年龄大于等于 20 周岁的 NSCLC 患者，患者 PS 评分 0~1 分，既往接触过 1-2 种含铂双药治疗后进展，符合入组标准的患者按 1:1 的比例随机分为多西他赛 60mg/m2 ，每三周一次，或在此基础上联合 S1( 多西他赛剂量为 40mg/m2 ，每三周一次； S1 剂量为 80mg/m2 ，口服，每日两次，口服两周休息一周 ) 。主要研究终点为 OS ，研究基于 PS 评分、组织病理类型、既往治疗线数进行分层。计划入组 860 例患者，但因入组缓慢被提前关闭。

从 2009 年 5 月至 2014 年 9 月，共计 157 例患者纳入本研究，单药组和联合组分别有 74 例和 77 例患者纳入分析，两组基线特点均衡可比。经过中位 10.9 月随访后， 两组中位 PFS 分别为 3.5 个月和 4.1 个月， HR=0.823 ， P=0.0953 ；中位 OS 分别为 9.8 个月和 12.3 个月， HR=0.984 ， P=0.4569 ， 1 年 OS 率分别为 43.5% 和 52.6% 。两组 ORR 分别为 9.5% 和 17.1% ，差异无统计学意义； P=0.2302 ； DCR 分别为 48.6% 和 65.8% ， P=0.0472 。

两组的 OS 及 PFS

从安全性看，两组全因任何级别不良反应发生率分别为 100% 和 96.1% ，其中， 3 度及以上不良反应发生率分别为 74.3% 和 68.1% ，较常见的 3 度不良反应为中性粒细胞缺乏 (44.6% vs. 35.1%) ；粒缺性发热或感染 (12.2% vs. 22.1%) 。治疗相关死亡事件发生率分别为 1.4% 和 3.9% 。