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【2024 EHA】王晓波教授/李莉教授团队:塞利尼索联合泽布替尼具有协同作用,联合治疗中枢系统淋巴瘤可实现快速深度缓解

06月13日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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第29届欧洲血液学会(EHA)年会于2024年6月13日-16日在西班牙马德里线上线下同步举行。作为全球血液学领域最权威的学术交流盛会之一,EHA会议向全球学者展示最新临床血液领域科研成果,每年都吸引着来自世界各地的专家学者,共同探讨和分享有关血液学最新的临床研究成果。随着国内血液学者在国际舞台的暂露头角,近年来EHA也汇集了众多国内学者的科研进展和创新的研究方案。本次会议大连医科大学附属第二医院王晓波教授/李莉教授团队公布了一项研究成果:探索塞利尼索联合BTK抑制剂(BTKi)治疗中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的协同机制和治疗潜力。【肿瘤资讯】特邀李莉教授针对研究结果进行解读,详情如下。

研究背景

原发中枢淋巴瘤(PCNSL)是较罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的化疗方案是初治PCNSL的主要治疗手段,但是完全缓解率(CRR)也仅仅约50%1。BTKi在包括DLBCL在内的多种B细胞淋巴瘤中发挥作用,并在PCNSL中显示出良好的疗效。然而,由于PCNSL的治疗选择有限和获得性BTKi耐药1,PCNSL的临床管理仍然具有挑战性。塞利尼索(KPT-330)是首个可有效穿过血脑屏障的口服Exportin-1 (XPO1)抑制剂。目前发现塞利尼索与BTKi协同促进FOXO3a聚集,抑制Pl3K/AKT和NF-κB通路,从而克服获得性BTKi耐药2

研究目的

本研究旨在进一步探讨塞利尼索和BTKi在PCNSL中的治疗潜力,为临床联合应用塞利尼索和BTKi提供指导。

研究方案

研究者将ABC-DLBCL细胞株、塞利尼索、ICP-022单独或联合培养。通过Western Blotting检测NF-κB, P-STAT3, NFATc1的表达水平。A20小鼠B细胞淋巴瘤移植模型分为塞利尼索单药治疗组和联合治疗组(塞利尼索联合ICP-022)。研究将检测小鼠脾脏和肿瘤组织中CD4+、CD8+ T细胞计数及相应的PD-1、TlM-3细胞表达。

为探索塞利尼索和BTKi联合方案的临床疗效,一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心研究采用MSZ方案(MTX、塞利尼索、泽布替尼)治疗PCNSL。入组新诊断的原发性和继发性中枢性DLBCL患者(18-80岁)将接受6个周期的MSZ方案(HD-MTX 3.5 g/m2 3-h输注d1, 泽布替尼 160 mg Bid po, 塞利尼索 40 mg Biw po, 3周为1疗程)。

研究结果

在ABC-DLBCL细胞系中,Western blot分析显示,塞利尼索在体外抑制DLBCL中NF-κB、P-STAT3和NFATc1信号通路。塞利尼索(1μM)与BTKi ICP-022 (2μM)联合使用对上述肿瘤信号通路的抑制作用更为显著。

在A20移植小鼠中,联合用药组30 d后肿瘤体积最小,且联合用药组小鼠脾脏和肿瘤中CD4+、CD8+ T细胞计数明显升高,PD-1、TIM-3表达下调(图1)。

图片1.png图1. 塞利尼索和ICP-022在体内协同抑制皮下肿瘤的生长

前瞻性多中心研究纳入8例患者(3例GCB-DLBCL, 5例ABC-DLBCL),中位年龄为62岁(范围:54-73岁)。在化疗后,100%的患者实现完全代谢缓解,并保持长期疗效。另外,6例患者在1个治疗周期后获得了肿瘤缩小超过75%的深度缓解。5例患者在诱导治疗结束后选择了放疗作为巩固治疗,另外2例患者采用塞利尼索联合泽布替尼维持治疗,其中1例患者已完成2年维持治疗,持续缓解至今。患者4和患者5的基线和1个治疗周期后的MRI如图2所示。患者总体耐受良好,无治疗相关死亡。

图片2.png图2. 联合治疗后患者疗效评估

研究结论

这是首次报道塞利尼索联合BTKi可协同抑制DLBCL肿瘤信号通路并且修复免疫微环境的研究。在中枢DLBCL患者的治疗中,MSZ治疗方案取得了令人印象深刻的效果,CRR达到100%。大多数患者在早期获得快速且深度的缓解,并且疗效持久。本研究为塞利尼索与BTKi联合应用提供了理论支持和初步的临床数据。

专家解读

李莉教授:中枢神经系统淋巴瘤主要以DLBCL为主,目前仍然缺乏有效的一线治疗方案。随着能够通过血脑屏障的小分子靶向药在临床中的应用,设计新的临床应用方案,以及证实其在临床中的有效性及安全性,是目前该疾病治疗的临床研究需求。


Haematologica杂志曾报道过3,1例中枢受累的DLBCL患者在服用塞利尼索1个月后 MRI显示左侧豆状核病灶缩小50%以上,右侧小脑病变完全消退,脑脊液流量测定结果显示脑脊液恢复正常,为塞利尼索治疗累及中枢的肿瘤提供了可能。然而,塞利尼索联合BTKi的相关研究数据仍较少。


本研究应用大剂量甲氨蝶呤联合泽布替尼及塞利尼索治疗中枢DLBCL,结果显示,100%的患者在诱导治疗早期得到了深度缓解,在治疗结束时均获得CR,该研究为中枢神经系统淋巴瘤小分子靶向药联合化疗开辟了新的临床思路。未来研究需进一步扩大患者群,以获得更加可靠的研究结果。

专家简历


李莉 教授
主任医师、教授、硕士生导师

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤亚专科副主任
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业青年委员
中国T细胞淋巴瘤工作组委员
中国医药教育协会转化医学会委员
辽宁省生命科学学会淋巴瘤骨髓瘤专业委员会常委
在研国家自然科学基金主持人
曾于美国MD Anderson Cancer Center血液病理实验室访学


参考文献

[1] Chihara D, Dunleavy K. Primary Central Nervous System Lymphoma: Evolving Biologic Insights and Recent Therapeutic Advances. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021 Feb;21(2):73-79.
[2] Kapoor I, et al. Resistance to BTK inhibition by ibrutinib can be overcome by preventing FOXO3a nuclear export and PI3K/AKT activation in B-cell lymphoid malignancies. Cell Death Dis. 2019 Dec 4;10(12):924.
[3] Bobillo S., et al. Promising activity of selinexor in the treatment of a patient with refractory diffuse large B-cell lymphoma and central nervous system involvement. Haematologica. 2018;103:e92–e93. doi:

责任编辑:Cherry
排版编辑:guangli

                   

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