2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会于美国伊利诺伊州芝加哥盛大召开。作为全球最具知名度的肿瘤学盛会，此次ASCO大会报告了多项关于胆道恶性肿瘤（BTC）的最新临床与基础研究进展，涵盖免疫治疗、靶向治疗、精准检测以及新型药物等。本期GI有约，特邀中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科赵明教授、浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科李江涛教授与海军军医大学医院附属第三医院胆道四科葛瑞良教授，分别从不同领域方向盘点BTC领域最新进展。
赵明教授采访视频
主任医师，博士生导师
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室教授
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 肝癌专家委员会常务委员
CSCO介入专业委员会常务委员
中国抗癌协会（CACA）介入专业委员会常务委员
CACA介入专业委员会化疗免疫专家委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员
广州肿瘤微创介入专业委员会主任委员
广州抗癌协会常务理事
荣获第八届羊城好医生（2022）
广东省最具实力中青年医师
中山大学肿瘤防治中心临床科学家
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李江涛采访视频
教授，主任医师、博士生导师
外科副主任&肝胆胰外科副主任
浙大二院滨江院区肝胆胰外科负责人
中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组专家委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会循证医学学组主委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员 中国医师协会肝癌专业委员会委员 美国外科学院委员（FACS） 国际肝胆胰协会、亚太肝胆胰协会会员（IHPBA、AP-HPBA） 《World Journal of Gastrointestinal Surgery》 编委 《中华外科杂志》通讯编委、《中国实用外科杂志》特约编委等
浙江省卫生高层次创新人才、浙江省钱江人才计划
主持和完成国家自然科学基金4项，发表论文153篇
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葛瑞良教授采访视频
胆道外四科主任
副主任医师、副教授、硕士生导师
中华医学会航海医学分会航海外科专委会副主任委员
中国研究型医院学会介入医学专委会委员
上海抗癌协会胆道肿瘤专委会常委
军队优秀专业技术人才津贴
上海市东方英才（医学类拔尖）
《中国外科年鉴》肝脏专业主编
《中华航海医学杂志》、《海军医学杂志》、《肝胆胰外科杂志》等编委
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赵明教授您好，很高兴能在ASCO现场采访您。本次ASCO大会中报告了多项晚期BTC治疗进展，您能否先为我们简单介绍一下当前晚期BTC的治疗格局，再为我们盘点有哪些值得关注的晚期BTC免疫治疗最新进展？
赵明教授：在过往的十余年，晚期BTC的治疗主要依靠吉西他滨、顺铂和氟尿嘧啶类为主的系统化疗，但随着TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项重磅III期临床研究相继取得成功，证实了免疫检查点抑制剂的加入可以进一步延长患者生存，目前晚期BTC的一线治疗已经正式迈入了免疫联合治疗时代。
以KEYNOTE-966研究为例，这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验于2023年AACR大会首次报道了研究结果[1]。中位随访25.6个月时，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗显著延长了中位总生存期（OS），达到了12.7个月，降低了17%的死亡风险。正是基于这项研究结果，KEYNOTE-966在2023年即被纳入BTC CSCO指南一线治疗推荐，并于2024年1月30日，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）方案获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性 BTC 患者的一线治疗。BTC二线治疗则仍然以化疗为主，部分患者可以接受生物标志物指导的精准治疗，但获益仍有待提高。
基于这样的整体治疗格局，我们再来看本次ASCO大会，既有经典研究的数据更新，也有新治疗方案的临床探索，总体而言，免疫治疗在晚期BTC中的探索走得非常稳健。例如KEYNOTE-966研究在本次ASCO大会进一步报告了3年随访数据更新[2]。随着随访时间延长至中位36.6个月（范围, 29.2-49.4），帕博利珠单抗联合化疗依然显示出具有临床意义的生存改善（HR 0.86,95% CI 0.75-0.98），中位OS为12.7个月(95% CI 11.5-13.6)对比单纯化疗组的10.9个月(95% CI 9.9-11.6)。两组的24个月OS率分别为24.6%与19.2%，在各个关键亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组也更具获益趋势。中位无进展生存期（PFS）则分别为6.5个月(95% CI 5.7-6.9)和5.6个月(95% CI 4.9-6.5)，(HR 0.85, 95% CI 0.75-0.97)，随着随访时间的延长，患者的获益趋势仍然保持。客观缓解率（ORR）均为28.7%，持续缓解时间（DoR）分别为8.3个月(范围 1.2+ to 44.3+)和6.9个月(范围，1.1+ to 41.1+)。安全性方面，两组相当，随着长期随访数据的更新，帕博利珠单抗+吉西他滨/顺铂在不可切除/转移性BTC患者中的疗效和安全性与既往报道高度一致。KEYNOTE-966研究还报告了一项探索乙肝病毒（HBV）对帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性影响的分析[3]。HBV感染是已知的BTC危险因素，此前一项探索性分析显示KEYNOTE-966研究中HBV阳性患者接受治后HBV再激活发生率较低，无HBV相关肝炎病例。而在此次报告的事后分析中，则显示无论是HBV阳性还是阴性，帕博利珠单抗的疗效和安全性表现都保持一致，这也提示帕博利珠单抗联合化疗的方案可以作为晚期BTC患者的一线治疗选择，无论患者是否感染HBV。
此外，浙江省肿瘤医院的专家报告了靶向PD-1和VEGF的双抗Ivonescimab联合化疗治疗晚期BTC的II期临床研究[4]。研究纳入了22例晚期BTC患者。经过中位10.7个月的随访，86.4%的患者经历了至少一次的≥3级TRAE，不过并没有TRAE导致的停止治疗或死亡。研究者根据RECIST v1.1评估的ORR达到了63.6%（14/22），其中胆囊癌患者ORR达到77.8%（7/9），中位PFS 8.5个月，中位OS为16.8个月。结果初步显示了这种新型双抗联合化疗在晚期BTC一线治疗中的良好疗效，期待接下来该治疗方案在更大样本量的研究中进行验证。
二线治疗中也有报告一些有意思的临床探索，例如PD-L1抑制剂联合CD27激动剂±MEK抑制剂的联合方案[5]，这种治疗模式尝试使用CDK27激动剂降低MEK抑制剂在增强肿瘤免疫原性的同时对患者T细胞激活的负面影响，从而优化MEK抑制剂的免疫增敏效果。尽管研究设计出色，很可惜该研究因为未能在中期分析时达到预先设定的ORR阈值而提前结束。还有一项II期研究报告了替雷利珠单抗联合RTK抑制剂sitravatinib治疗免疫治疗经治的晚期BTC患者[6]。研究总计纳入了43例患者，整体人群的DCR达到63.5%，ORR为20.5%，中位PFS为4.93个月，中位OS为10.3个月，无论患者是否接受过免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗，均观察到相似的疗效。最常见的治疗相关不良事件(AE)是手足综合征和高血压，免疫相关AE (irAEs)发生率为46.5%，以1-2级为主。在探索性分析中，基线组织二代测序（NGS）检测到同源重组缺陷(HRD)的患者(频率为18.5%)的ORR（60% vs. 13.6%)，PFS(未达到vs. 4.87个月)和OS(21.1比8.57个月)均高于HRD阴性的患者，研究结果不仅显示了有意义的疗效和可接受的安全性，而且还提示了通过HRD检测进行患者筛选的策略，后续可以尝试开展更多的探索。总之，我们看到了很多围绕免疫治疗的联合方案的探索，一线免疫治疗的地位进一步巩固，二线治疗中，双免方案、HRD检测等都为治疗策略的优化带来了新的希望。期待更多临床研究结果的公布，为广大晚期BTC患者带来更好的生存结局。
葛瑞良教授您好，除了免疫治疗外，BTC的精准治疗也是领域非常关注的探索方向，通过生物标志物筛选特定的患者，并使其从精准治疗中获益，这样的治疗模式目前已经在BTC的二线治疗中获得了一定应用。本次ASCO大会中，有哪些关于BTC精准治疗的前沿进展值得关注？
葛瑞良教授：精准治疗是我们在肿瘤治疗中追求的重要方向，本次大会里，HER2、FGFR等靶点的探索都有进一步报道。
T-DXd近年来在乳腺癌、肺癌中出尽风头，2023年ESMO ASIA大会中，DESTINY-PanTumor02研究就已经报道了T-DXd治疗HER2表达实体瘤患者的初步分析[7]，这项开放标签、II期研究（NCT04482309）评估了HER2表达、接受过≥1种系统治疗的局部晚期/转移性疾病或无替代治疗选择的患者，接受T-DXd治疗的疗效与安全性。当时报告的结果中，BTC患者的ORR为22.0%，IHC 3+患者的ORR为56.3%，中位PFS分别为4.6个月和7.4个月，中位OS分别为7.0个月和12.4个月，初步显示了具有临床意义的疗效。本次大会中它则进一步报告了HER2表达的BTC和胰腺癌（PC）患者中的疗效[8]。对于41例BTC患者，疗效数据与此前保持一致，IHC 3+患者的ORR为56.3%，中位PFS 7.4个月，IHC 2+、1+、0的患者未能达到缓解，中位PFS约为3~5个月。
同样是靶向HER2，HERIZON-BTC-01研究报告了Zanidatamab治疗HER 2阳性的经治BTC患者的疗效。这项正在进行中的IIb期研究此前以口头报告形式亮相了去年的ASCO和年底的 ESMO AISA，都引起了高度关注。该研究于2023年ASCO大会中报告的结果显示[9]，队列1纳入80例HER2阳性患者（IHC 2+/3+），中位随访时间为12.4个月，ORR为41.3%，中位DoR为12.9个月，mPFS为5.5个月，OS数据尚未成熟。3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为18%，未发现4级TRAE和治疗相关死亡。当时的结果显示了zanidatamab在治疗难治性HER2阳性BTC患者中的抗肿瘤活性，而且安全性良好，提示了其作为HER2阳性BTC治疗的潜力。本次ASCO报告结果则指出[10]，在HER2+队列的80例患者中，对比初次分析结果，确认的客观缓解率（cORR）仍然为41%，中位DoR 则延长至14.9个月，中位OS为15.5个月，12个月OS率为 56.2%。总体的87例患者中，21%经历了≥3级TRAEs。目前的获益数据支持该药物进一步开展III期临床研究，我们也拭目以待其未来的探索。
FGFR抑制剂erdafitinib在此次ASCO大会中报告了RAGNAR和LUC2001研究中BTC患者的汇总分析[11]。两项研究总计纳入了78例接受erdafitinib治疗的BTC患者（94%的患者存在FGFR2突变，91%的患者为基因融合），中位随访15个月时，独立评审机构（IRC）评估的客观缓解率为55%，中位DoR、PFS和OS分别6.9个月、8.5个月和 18.1个月。该研究提示了erdafitinib对于FGFR融合或突变人群均具有一定的疗效。安全性数据也与此前一致。
除了已经成型靶点的研究外，其他研究团队还探索了不同的生物标志物对患者预后的影响，包括CTNNB1突变、TP53突变、肿瘤中VSIG4、ITGA3或CCL8的表达水平、不同分子亚型患者的免疫表型等。其中，一项研究在真实世界的BTC患者队列中探索了CTNNB1表达的分子特征以及预后意义[12]。研究结果指出，CTNNB1突变在BTC中的发生率仅为1.3%，而CTNNB1野生型的BTC患者的OS明显优于CTNNB1突变型 (13.6个月 vs 10.2 个月，HR 0.74，p=0.008)。这种关联在肝内胆管癌 (13.2个月 vs 4.5个月，HR 0.64, p=0.031)中仍然显著，但在肝外胆管癌(18.0 vs 11.8个月，HR 0.87，p=0.64)或胆囊癌 (12.9 vs 11.0个月，HR 0.75，p=0.071)中并不显著。总之，我们可以看到，未来精准检测的指导将在BTC的治疗中起到越来越重要的作用。
李江涛教授您好，目前BTC患者的系统治疗手段仍然有限，临床亟需新的治疗方式。在本次ASCO大会中，有哪些值得关注的新型治疗方案的研究进展，您对于BTC的治疗未来还有哪些展望？
李江涛教授：近年来，继免疫治疗、靶向治疗后，各种新型药物或疗法也在BTC中进行探索研究。此次ASCO大会中，也报道BTC中一些新型治疗方案的研究。
比如，BOLD-100是一种基于钌的新型抗癌药物，在临床前模型中BOLD-100与各种抗肿瘤治疗联合显示出协同作用。本次ASCO报道了BOLD-100联合FOLFOX在既往接受过治疗的晚期BTC患者中，18例可评估疗效患者的中位PFS为6.0个月，中位OS为7.3个月，ORR为6%，DCR为83%。安全性方面，在22例接受治疗的患者中，21例报告了1个或多个TRAE，最常见的是中性粒细胞计数减少(n=10, 46%)，恶心(n=8, 36%)，疲劳(n=7, 32%)，周围感觉神经病变(n=6, 27%)和发热(n=6, 27%)。9例(41%)患者报告了G3/4中性粒细胞计数下降 [13]。整体看来，这一新型化疗药物的联合治疗方案显示为有效且耐受性良好，未来可以尝试更进一步的探索。
还有一种新型化疗药物CPI-613/Devimistat (D)[14]，这是一种稳定的脂酸类似物的中间体，可抑制三羧酸循环中的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶，优先在癌细胞的线粒体内增强化疗的细胞毒性。本次大会中报道了CPI-613联合/不联合GC在晚期初治BTC中的研究数据，这是一项多中心、随机的IB/II期临床研究。Ⅱ期阶段入组了63例患者，CPI-613联合GC方案组（GCD）的ORR为30%（15/50；95% CI 17.9-44.6)，GC组的ORR为46.2%（6/13; 95% CI 19.2-74.9)，与历史估计值/无效假设无差异，另外，GCD组和GC组的中位PFS分别为8.8个月和9.6个月， OS分别为15.6个月和22.2个月。这项研究在进行外显子组/转录组和血浆代谢组分析，期待分子结果给予更多获益人群的信息。
除了以上两项新型药物之外，靶向Claudin 18.2的ADC在本次ASCO大会中也报告了BTC患者在内人群的最新进展。Claudin 18.2已在其他肿瘤中证实了抗肿瘤的治疗效果，IBI343是一种靶向CLDN 18.2，以拓扑异构酶I抑制剂为有效载荷的ADC，在本次ASCO大会中，它报告了在I期研究中针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或BTC患者的表现[15]，研究纳入了标准治疗失败或不耐受的患者。共纳入35例患者(剂量递增1例，剂量扩大34例)，患者既往治疗中位线数为2，包括28例PDAC患者和7例BTC患者。在所有患者中，TRAEs的发生率为91.4%，≥3级TRAEs的发生率为37.1%，没有治疗相关的死亡发生。截止2024年1月15日，25例患者进行了疗效评估，CLDN18.2表达＞40%，IBI343的剂量是6或8mg/kg，所有患者中7例患者达到部分缓解（PR），未经确认的ORR是28%，经确认的ORR是8%。DCR是80%，在6mg/kg组，CLDN18.2表达≥60%的可评估患者中，5名患者达到PR，未经确认的ORR是38.5%，经确认的ORR是15.4%，DCR是84.6%。总体看来，IBI343在CLDN18.2阳性，PDAC和BTC患者中具有良好的安全性和耐受性，和令人鼓舞的疗效。
新型药物的出现可能会带来BTC治疗的新突破，未来将会有更多药物进入临床中，为患者带来希望。但这些药物距离临床实践还有一定距离，很多研究者也在积极探索现有治疗手段的综合治疗，进一步改善预后。作为经典肿瘤治疗方法之一的放疗，也探索了联合化疗在局晚期不可手术的BTC中的疗效和安全性。ABC-07是一项II期、多中心随机试验[16]，用于无法手术、组织学证实的局部晚期胆管癌（CC）患者，患者在4个周期化疗后按2：1随机化，接受SBRT或额外2周期的化疗。研究结果显示，SBRT组和化疗组在随机化后的中位PFS分别为8.6个月和9.0个月，从注册开始的中位OS分别为23.4个月和17.2个月，从随机化开始的中位OS分别为19.4个月和14.2个月，结果显示尽管SBRT组未观察到PFS的获益，但有更长的OS表现，也没有额外的安全性问题，后续仍需要进一步验证这些数据。
目前，BTC的治疗效果仍然不是特别理想，5年生存率依然很低。本次大会中我们看到，无论是基于经典放疗、化疗的新型治疗方案，还是ADC这样的创新药物，都在BTC中积极探索更多创新治疗方法，我们期待看到可以改变临床实践的新方案的出现，带来新的治疗手段的革新，为BTC患者带来生存获益。
[1] Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions （CTPL） 02.
[2] Richard S. Finn, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ASCO. 4093.
[3] Thomas Yau, et al. Impact of hepatitis B virus (HBV) infection on efficacy and safety in the KEYNOTE-966 study of pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ASCO. 4097.
[4] Jieer Ying, et al. The safety and efficacy of ivonescimab in combination with chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract cancer. 2024 ASCO. 4095.
[5] Thatcher Ross Heumann, et al. A randomized phase 2 study of combination atezolizumab and varlilumab (CDX-1127) with or without addition of cobimetinib in previously treated unresectable biliary tract cancer. 2024 ASCO. 4017.
[6] Jeesun Yoon, et al. Phase II study of sitravatinib in combination with tislelizumab in patients with advanced biliary tract cancer who have failed to at least 1 prior systemic treatment. 2024 ASCO. 4018.
[7] Do-Youn Oh, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: Primary analysis from the DESTINY-PanTumor02 (DP-02) study. 2023 ESMO ASIA. 74MO
[8] Do-Youn Oh,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-expressing biliary tract cancer (BTC) and pancreatic cancer (PC): Outcomes from DESTINY-PanTumor02 (DP-02). 2024 ASCO. 4090.
[9] Pant S, et al. Results from the pivotal phase (Ph)2b HERIZON-BTC-01 study:Zanidatamab in previously-treated HER2-amplified biliary tract cancer. 2023 ASCO. 4008.
[10] Shubham Pant, et al. Zanidatamab in previously-treated HER2-positive (HER2+) biliary tract cancer (BTC): Overall survival (OS) and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC-01 study. 2024 ASCO. 4091.
[11] Shubham Pant, et al. Efficacy and safety of erdafitinib in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma and FGFR alterations: Pooled analysis of RAGNAR and LUC2001 studies.. 2024 ASCO. 4121.
[12] Lydia D. Chow, et al. Characterizing outcomes of biliary tract cancers (BTC) with β-catenin (CTNNB1) alterations. 2024 ASCO. 4107.
[13] Grainne M. O'Kane, et al. A phase 2 study of BOLD-100 in combination with FOLFOX chemotherapy in patients with pretreated advanced biliary tract cancer: Efficacy and safety analysis (BOLD-100-001). 2024 ASCO. 4115.
[14] Vaibhav Sahai, et al. Phase 1b/2 results of a multicenter, randomized phase 1b/2 study of gemcitabine and cisplatin +/- devimistat as first-line therapy for patients with advanced biliary tract cancer (BilT-04). 2024 ASCO. 4116.
[15] Xianjun Yu, et al. Safety and efficacy of IBI343 (anti-claudin18.2 antibody-drug conjugate) in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma or biliary tract cancer: Preliminary results from a phase 1 study. 2024 ASCO. 3037.
[16] Maria A. Hawkins, et al. Addition of stereotactic body radiotherapy (SBRT) to systemic chemotherapy in locally advanced cholangiocarcinoma (CC) (ABC-07): Results from a randomized phase II trial. 2024 ASCO. 4006.
审批编号：MI-PD1-5977-CN
过期日期： 5/31/2025
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