肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）起病隐匿，大多数患者初诊即已是晚期，且常合并不同程度的肝硬化，导致患者无法实施HCC切除手术[1,2]。相比于HCC切除术，消融治疗具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，是一种可行的治疗选择，目前已在临床得到广泛应用[2]。此外，术后复发转移是影响HCC患者长期生存的重要因素，而以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗，在HCC术后辅助治疗中有望长期遏制复发、大幅改善患者预后[3]。其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由泰州市中医院介入疼痛科王晓建医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”这一术后辅助治疗方案（共24个周期），助力接受TACE及HCC微波消融术治疗后的IIIa期HCC实现长期无瘤生存的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已超过21个月。
专家介绍
泰州中医院
介入疼痛科主任 副主任医师
泰州市医学会介入医学分会委员
江苏省医学会介入医学分会疼痛学组委员
江苏省医学会疼痛学分会微创介入学组委员
江苏省中西医结合学会疼痛专业委员会委员
江苏省医学会血管外科分会静脉学组委员
江苏省医师协会介入医师分会非血管介入委员
国家肿瘤微创联盟肺癌专业委员会委员
中国中医药信息学会中西医结合介入分会委员
病例详情
01基本情况
患者男性，73岁。
主诉：体检发现肝占位2天。
现病史：患者2天前在当地医院体检查B超示肝占位，无明显腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无头晕、头痛，全身皮肤黏膜无黄染。进一步查上腹部增强CT示：肝右叶占位，大小约40mm×52mm，考虑肝癌，伴门静脉右后支瘤栓形成。现为求进一步治疗，特来我院，门诊以“肝恶性肿瘤”收住我科。
既往史：既往有多年“2型糖尿病”病史，自服降糖药，血糖控制尚可；否认“高血压”、“冠心病”等慢性疾病病史。否认“肺结核”、“病毒性肝炎”等传染病史。否认外伤史、输血史。
个人史及家族史：饮酒30年，平均半斤白酒/每日，未戒酒，否认吸烟史。余无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院时（2022-06-30）实验室检查：
▪️ 血常规：未见明显异常。
▪️ 肝肾及凝血功能：未见明显异常。
▪️ 肿瘤学指标：AFP：836.2ng/mL。
入院时（2022-06-30）上腹部磁共振（MR）增强提示：符合肝右后叶恶性肿瘤，门静脉右后支栓子形成。
术前门静脉癌栓
基线腹部MR影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
2型糖尿病
04治疗经过
该患者诊断“CNLC Ⅲa期肝癌”明确，考虑患者年龄较大，合并2型糖尿病，且瘤体约40mm×52mm，未见凝血功能异常，经MDT讨论并经患者及家属同意，决定先予实施TACE术以阻断肝癌血供及消除门静脉癌栓，然后行肝癌微波消融术以杀灭肝内瘤灶，最后通过靶免联合用药行术后辅助治疗以进一步控制肿瘤。
1、TACE术
入院后完善相关检查，排除禁忌症后，于2022-07-01予行TACE术，术中灌注奥沙利铂100mg+伊达比星20mg。
TACE术中造影所见
于2022-07-26复查上腹部MR增强提示：符合肝右后叶恶性肿瘤，病灶较前缩小，但仍有部分活性。门静脉右后支栓子形成。
TACE术后约1个月的腹部MR影像
2022-07-27上腹部CT示瘤灶较前缩小，可见病灶内碘油沉积。
TACE术后约1个月的腹部CT影像
2、肝癌微波消融术
完善术前准备后，于2022-07-28在局麻下行“经皮肝癌微波消融术+经皮穿刺肝活检术”，手术过程顺利，患者未诉明显不适，术后未见任何并发症。
经皮肝癌微波消融术中影像
2022-07-29术后病理提示：肝右叶穿刺见炎细胞浸润伴广泛纤维化及少量坏死组织，组织细胞增生。免疫组化提示片状坏死及纤维化，坏死组织中可见细胞残影，倾向为肿瘤性坏死。
术后病理报告截图
3、术后辅助治疗及随访
于2022-07-30启动靶免联合术后辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+甲磺酸仑伐替尼 8mg po qd。
微波消融术后3个月后（2022-11-07）复查上腹部MR增强示：原病灶无活性，未见其它新增病灶，提示处于持续CR状态。
微波消融术后约3个月的腹部MR影像
后续随访期间多次复查AFP指标，见其波动于0.6ng/mL~0.2ng/mL之间；多次复查上腹部MRI增强，均未见肿瘤复发及转移迹象。提示患者始终处于无瘤生存状态。遂于2023-12-18予停用靶免治疗。
最近一次（2024-05-13）复查上腹部MR增强仍未见任何复发、转移迹象，提示患者仍处无瘤生存状态。
微波消融术后约21个月的腹部MR影像
在TACE、微波消融及靶免联合术后辅助治疗期间，患者AFP水平呈断崖式下降趋势，随后长期维持在极低水平（正常范围内）。
治疗及随访期间AFP水平变化趋势图
回顾整个治疗过程如下：
目前患者仍在随访观察中，有望实现更长期的无瘤生存获益。
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”在接受TACE及经皮肝癌微波消融术的IIIa期HCC的术后辅助治疗中（共24个周期），成功持久遏制了肿瘤复发，目前（截至2024-05-13）患者RFS已超21个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
本例HCC患者初诊已是CNLC Ⅲa期，本拟考虑施行HCC切除术，但因患者年龄已73岁，合并2型糖尿病，且家属手术意愿不高，遂予采取微创的消融治疗。消融方式有多种，我们之所以选择微波消融，是因为其具有消融效率高、所需消融时间短、能降低射频消融所存在的“热沉效应”等优点[2]。通常而言，消融治疗主要用于较小的瘤灶，但《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，对于不能手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗[2]。另外，现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素（比如本例的合并微血管或大血管侵犯等）HCC患者的预后[3]。基于以上诸多因素，我们最终决定，先予实施TACE术以阻断HCC血供及消除门静脉癌栓，然后行HCC微波消融术以杀灭肝内瘤灶，最后通过靶免联合用药行术后辅助治疗以进一步控制肿瘤，争取使患者生存获益更多。
近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在中晚期HCC治疗中的充分展现了其出色的疗效和较高的安全性，而且作为国产自研药物，替雷利珠单抗还具有价格便宜、可及性高的优势，因而备受临床医生和广大患者推崇。以RATIONALE-301研究为例，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[4]。在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。以上这些数据不仅突出了替雷利珠单抗在中晚期HCC治疗中能够快速缩瘤、持久抗癌的强大疗效，而且彰显了该药长期使用的良好安全性，是诸多免疫检查点抑制剂中的优选。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，在其先后接受TACE（1次）以及HCC微波消融术治疗后，我们通过“替雷利珠单抗+仑伐替尼”这一术后辅助治疗方案（共24个周期），成功遏制了肿瘤复发，目前患者RFS已超过21个月。不仅如此，在治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗长期应用的良好安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多接受消融治疗后的中晚期HCC患者实现长期无瘤生存。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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