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【35under35】都孟仪博士：obe-cel AUTO1细胞治疗成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病临床试验数据再更新

06月07日

作者：都孟仪

医院：华中科技大学同济医学院附属协和医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

都孟仪

主治医生医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科
中华医学会青年科技奖（排名第五）
主持省部级基金1项，参加国基金重大项目1项，原创项目1项，国家重点研发计划1项。
从事血液系统恶性肿瘤的诊疗，尤其是CAR-T细胞治疗。
以第一作者发表SCI论文5篇，中华血液学论文2篇。

ASCO2024解读文献

6504 Oral Abstract Session
Obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1) in adults with relapsed/ refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL): Overall survival (OS), event-free survival (EFS) and the potential impact of chimeric antigen receptor (CAR)-T cell persistency and consolidative stem cell transplantation (SCT) in the open-label, single-arm FELIX phase Ib/II study.

Obecabtagene autoleucel (obe-cel, AUTO1) 细胞治疗成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）：开放标签、单臂FELIX Ib/II期研究中的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的持续性和巩固性干细胞移植（SCT）对总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）的潜在影响。

摘要

背景

Obe-cel 是一种具有快速解离CD19结合特性的自体CAR-T细胞疗法产品，设计目的是为了降低免疫原性并增强CAR-T细胞的扩增及持久性。在2023年美国血液学会（ASH）年会上，发布了针对R/R B-ALL成人患者的FELIX Ib/II期研究的关键结果（NCT04404660，Roddie C等，Blood 2023;142[Suppl 1]:222）。本研究报告了FELIX Ib/II期研究中obe-cel在成人R/R B-ALL应用的最新成果，重点探讨了CAR-T细胞的持久性及巩固性干细胞移植（SCT）对缓解患者总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）的潜在影响。

方法

本研究纳入了18岁及以上的R/R B-ALL患者。CAR-T产品的自动化生产过程已在相关文献中描述（Roddie C等，Blood 2023;142[Suppl 1]:222）。参与者在接受适当的桥接治疗后进行淋巴细胞清除，使用的药物包括氟达拉滨（4330mg/m²）和环磷酰胺（23500mg/m²）。根据治疗前白血病肿瘤负荷，患者在第1天和第10天分两次接受obe-cel CAR-T细胞输注，目标剂量为4,103,106个细胞。

结果

在本研究中，共有153名患者纳入，其中127名（83%）完成了CAR-T细胞回输。筛查时，患者的中位年龄为47岁；42%曾接受博纳吐单抗，31%接受过奥英妥珠单抗，44%曾经历过SCT治疗。骨髓中肿瘤细胞的中位负荷为36%（范围：0-100%）。截至2023年9月13日，患者中位随访时间为16.6个月，接受CAR-T细胞回输的患者中有78%达到完全缓解（CR）或伴血细胞计数不完全恢复的完全缓解（CRi）。在这些患者中，有17名（17%）在缓解期进行了巩固性SCT；这17名患者都处于微小残留病灶（MRD）阴性状态（白血病细胞≤10-4），在SCT前有10名（59%）患者显示CAR-T细胞持续存在。与CAR-T细胞持续存在的患者相比，CAR-T细胞消失的患者复发或死亡的风险增加了2.9倍。与未恢复B细胞的患者相比，B细胞恢复的患者复发或死亡的风险增加了1.7倍。在治疗12个月时，接受巩固性SCT或开始新疗法的患者的无事件生存期（EFS）率分别为50%和43%，总生存期（OS）率分别为61%和59%。

结论

CAR-T细胞的持续存在和B细胞发育不良可有效改善EFS，提示在obe-cel治疗后无需进一步的巩固治疗。在当前的随访中，对处于MRD阴性缓解的患者进行巩固性SCT对EFS或OS并无显著改善。

解读

Obe-cel是一款针对表达CD19的B细胞恶性肿瘤开发的CAR-T治疗产品，旨在治疗复发/难治性B细胞性急性淋巴细胞性白血病（R/R B-ALL）及其他B细胞恶性肿瘤¹。随着obe-cel在成人R/R B-ALL治疗中展现出良好的疗效和安全性，目前该药的临床研究已从肿瘤性疾病拓展至自身免疫性疾病。obe-cel采用了一种亲和力较低的单链变异片段，加快了与CD19的结合与解离速度2。这种快速解离有助于减少细胞间的长时间接触，从而降低细胞因子释放和相关毒性，同时可能增强T细胞的生存率和持久性。在I/II期临床试验中，obe-cel表现出较低的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率。特别是在成年人群中，obe-cel的治疗与更低的严重毒性事件相关，这在CAR-T治疗中是一大优势。与传统的CD19 CAR-T治疗相比，obe-cel在治疗R/R B-ALL的成年患者中表现出更高的疗效，包括更长的EFS和总生存期OS^{2, 3}。

本研究主要关注FELIX Ib/II期研究中CAR-T细胞的持续性及巩固性SCT对OS和EFS的潜在影响。本研究的优势在于纳入了较多患者，共127例患者完成了回输，其中99名患者达到CR或CRi，中位随访时间达到16个月。研究结果提示，进行CAR-T后的SCT并未显著改善患者的OS和EFS。在CAR-T细胞消失的患者中，复发或死亡的风险显著高于CAR-T细胞持续存在的患者（风险比HR=2.9），这进一步强调了CAR-T细胞的持续性在提高EFS中的重要性。这强调了在进行CAR-T细胞治疗时，监测和维持CAR-T细胞的持续性至关重要。同时，研究也提示，在某些情况下可以不必依赖传统的巩固性治疗，如SCT。当然这项研究也有其局限性, 首先CAR-T存续和B细胞发育不良作为影响EFS和OS的重要因素，作者未提供具体分组中患者样本量以及HR对应的P值；其次，本研究中行巩固性SCT治疗的患者样本量较小，这可能影响亚组分析以及其准确性。我们期待研究者长期随访结果展示。此外，obe-cel已在淋巴瘤、系统性红斑狼疮中开展临床研究，期待作者展示不同病种间应用的疗效和安全性数据。总体而言，这篇解读为理解研究提供了独特的见解，同时也为临床应用提供了实用的指导。

指导老师点评

梅恒教授—华中科技大学同济医学院附属协和医院

都孟仪博士所解读的这篇摘要着眼于探讨Obe-cel细胞的持续性及巩固性SCT对成人R/R B-ALL患者OS和EFS的潜在影响，摘要研究背景清晰，明确指出了研究目的和重要性。研究方法规范严谨，设计科学合理，能够有效评估临床结局。研究结果表明，接受Obe-cel后进行巩固性SCT的患者，在EFS和OS上并未显示显著改善，这为传统治疗观点提供了新的视角。此外，CAR-T细胞消失的患者比CAR-T细胞持续存在的患者复发或死亡的风险显著高（风险比HR=2.9），这突显了长期动态监测Obe-cel细胞的存续，以及其存续导致的B细胞发育不良对改善患者预后的重要性，特别是在预防复发、延长EFS和OS方面。都博士的研究解读全面，不仅结合既往研究介绍了obe-cel细胞产品的设计特点及临床优势，阐述了本研究的重要性和临床意义，还指出了研究的局限性，例如作者结果描述可以更加完善，提供CAR-T存续及CAR-T消失具体的患者数量，以及数据分析对应的P值等。

【温馨提示】：如果您觉得都孟仪医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Roddie C, Tholouli E, Shaughnessy P, Jabbour E, Logan AC, Hodby K, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Obecabtagene Autoleucel (obe-cel) in Adult Patients (pts) with Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia ([R/R B-ALL]; Pooled Analysis from ALLCAR19 and FELIX Phase Ib Studies) or Other B-cell Malignancies (ALLCAR19 Extension Study). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 2114-2114. doi: 10.1182/blood-2023-180666.
2. Roddie C, Dias J, O'Reilly MA, Abbasian M, Cadinanos-Garai A, Vispute K, et al. Durable Responses and Low Toxicity After Fast Off-Rate CD19 Chimeric Antigen Receptor-T Therapy in Adults With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2021; 39 (30): 3352-3363. doi: 10.1200/JCO.21.00917.
3. Ghorashian S, Kramer AM, Onuoha S, Wright G, Bartram J, Richardson R, et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med 2019; 25 (9): 1408-1414. doi: 10.1038/s41591-019-0549-5.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长