陆军军医大学第一附属医院（西南医院）乳腺甲状腺外科 主治医师
毕业于中国医科大学临床医学七年制（英文班），主要研究方向为乳腺癌临床研究及肿瘤微环境，主持省部级课题一项，参与科技部重点研发计划及多项国家、省部级课题。
以第一或共一作者身份发表SCI论文8篇，北大核心期刊论文2篇；参编乳腺癌诊疗相关专著6部。
2024 ASCO解读文献
Abstract LBA1000
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06)
久旱逢甘霖——T-DXd对比医生选择的化疗（TPC）在内分泌经治HR阳性/HER2低表达或HER2超低表达转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性：DESTINY-Breast06（DB-06）研究的主要结果
摘要
背景
T-DXd已获批用于治疗既往接受化疗线数≥1的HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH阴性）转移性乳腺癌。DB-06研究（NCT04494425）旨在评估HR阳性/HER2低表达或超低表达（IHC 0 伴膜染色）的转移性乳腺癌患者在晚期阶段内分泌治疗（未接受化疗）出现疾病进展后，接受T-DXd治疗的疗效与安全性。
方法
HER2低表达或超低表达的HR阳性乳腺癌患者被1比1随机分配到T-DXd（5.4mg/kg）和TPC治疗组。所有入组病人在晚期阶段接受过≥两线的内分泌治疗，或仅接受过一线内分泌治疗（一线使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂≤6个月出现进展或既往辅助内分泌治疗≤24个月出现疾病进展）；所有患者在晚期阶段均未接受过化疗。主要研究终点是由盲态独立中心阅片（BICR）评估的HER2低表达患者无进展生存期（PFS）。关键次要终点为意向治疗(ITT)人群(包括HER2低表达和HER2超低表达)的PFS和总生存期(OS)以及HER2低表达人群的OS。其他研究终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。
结果
截止2024年3月18日，研究随机入组了866名患者（HER2低表达713例；HER2超低表达153例）；90.4%的患者既往使用过CDK4/6抑制剂。医生为TPC组患者选择的化疗药物各占比例分别为：卡培他滨（59.8%）、白蛋白紫杉醇（24.4%）、紫杉醇（15.8%）。在HER2低表达患者中，相较于TPC，T-DXd治疗显著改善了患者中位PFS（HR, 0.62 [95% CI 0.51, 0.74], P<0.0001;13.2 vs 8.1 个月）。ITT和HER2超低表达人群的mPFS结果与HER2低表达人群一致（见下表）。T-DXd和TPC组的中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月。OS数据在第一次期中分析时尚不成熟（HER2-低表达HR, 0.83 [95% CI 0.66, 1.05], P=0.1181; 中位随访18.6个月）。≥3级的药物相关不良事件在T-DXd和TPC组的发生率分别为40.6%和31.4%。T-DXd和TPC组分别有49例（占比11.3%；其中0.7%为3/4级，0.7%为5级）和1例（占比0.2%，2级）被裁定出现间质性肺病/炎（ILD）。
结论
相较于TPC化疗，T-DXd为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了具有统计学意义及临床意义的PFS获益，且HER2超低表达人群的获益与HER2低表达人群一致。安全性方面与既往已知情况无异。DB-06研究将T-DXd确立为HR阳性/HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者≥一线内分泌治疗后的标准治疗。
解读
久旱甘霖下的狂欢
与三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌相比，传统分子分型体系下的HR阳性/HER2阴性乳腺癌似乎向来以相对温和的初印象示人，而其真实面貌往往需要经历时间的考验后方可显现（late recurrence）[1，2]。在过去的很长一段时间里，氟维司群和CDK4/6抑制剂先后扛起了HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗的大旗，大多数患者疾病得到长期缓解，控制良好。然而疾病进展后的治疗始终困扰着临床实践，特别是对于“内分泌难治”人群而言，这一情况尤其突出。
由于后线方案的疗效普遍较局限，亦缺乏充足的循证医学证据，化疗、更换其他内分泌药物、其他靶向药物抑或CDK4/6抑制剂跨线治疗，成为大小会议桌上没有明确定论的老生常谈。尽管同在此次ASCO公布结果的CDK4/6抑制剂再挑战研究（postMONARCH）也取得了阳性的结果，但相较于DB-06，其疗效局限依旧[7]。除早前CAPItello-291研究公布的mPFS结果（7.2 vs 3.6个月）证实了首个AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群用于二线治疗的满意疗效之外[8]，HR阳性/HER阴性晚期乳腺癌中的内分泌难治人群仍亟待疗效突出的新策略。
DB-04研究结果将“HER2低表达”概念的临床意义进行了很好的诠释。T-DXd在经两线化疗后的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出显著优于化疗的mPFS和mOS（mPFS：10.1 vs 5.4个月；mOS：23.9 vs 17.6个月），一举开辟基于传统分子分型治疗的革新之路[3，4]。
此次公布的DB-06结果则是沿着前者的道路将T-DXd在HR阳性/HER2-低表达晚期乳腺癌中的应用前移到内分泌治疗失败后。较化疗组提升了5.1个月的mPFS（13.2 vs 8.1个月），是目前CDK4/6抑制剂进展后治疗的最佳数据。而相较DB-04，DB-06也并非单纯地前移了治疗的时机，更是追加引入“HER2超低表达”概念。由于HR阳性/HER2阴性乳腺癌中有超过半数者为HER2低表达，另有约25%的HER2超低表达[5，6]，而DB-06研究在HER2超低表达队列中收获了与HER2低表达队列一致的mPFS结果，这无疑拓宽了潜在获益人群的范围。
DB-06研究入组患者中约90%接受过CDK4/6抑制剂治疗，85%接受过≥两线的内分泌治疗，提示这些患者接受T-DXd或TPC治疗之前，在内分泌治疗的方向上几乎走到了尽头，属于内分泌治疗失败或者说内分泌难治乳腺癌人群。显然，DB-06研究的结果为这类患者未来的治疗指明了方向。
狂欢之余的冷静
要充分发挥DB-06研究的指导性作用，让更多的患者得到妥善有效的治疗，仍有三个需要关注的问题横亘在理想与现实之间，姑且将其称为狂欢之余的冷静。
1.HER2超低表达评判：现有的临床病理诊断模式和技术要实现对HER2超低表达高效、准确地判断并非易事，以至于今后的一段时间里很可能出现评判标准的“空窗期”。这期间的临床实践对病理医生与临床医生之间的沟通、医生的执行力以及患者的信任都是十足的考验。
2.ILD：ILD一直都是提及T-DXd时难以回避的话题，回顾DB系列研究，大多数ILD都为轻度，只有极少数情况导致了严重不良结局，相对更常见的是ILD导致的停药。ILD发生率从DB-01中的13.6%（2.2%为5级ILD，4例死亡由ILD所致），DB-03中的10.5%（无5级ILD），再到DB-04中的12.1%（0.8%为5级ILD，T-DXd组有2例死亡归因为肺炎，但不确定是否为ILD）。随着我们对ILD的认识加深，通过降低药物推荐剂量、主动监测和积极管理，ILD总发生率在小范围内波动，但高级别ILD的发生率似乎逐步得到控制。而到本次DB-06研究公布的数据中，在相对前线治疗阶段ILD发生率为11.3%，3例（0.7%）病人发生了5级ILD，并有2例病人的死亡由ILD所致。
另一方面，ILD发生率似乎还具有地域特征。一项纳入T-DXd单药治疗（9项临床研究）的汇总分析显示日本人群患ILD风险高于非日本人群[9]。但另一项研究显示高级别ILD的发生率与人种和国别无关[10]。基于潜在的庞大HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌内分泌经治人群，并随着DB-06进一步拓宽获益人群，在可预见的未来愈加频繁的临床实践中，我们可能还需要同时提升对ILD的关注力度和频率，病人筛选与主动监测并重，以尽可能减少因ILD导致的停药甚至严重不良事件。
3.药物可及性：参考DB-06研究中的11个月中位治疗时间，一位体重50kg的患者治疗11个月的费用在“渝快保”报销后约为29万人民币，这是一笔不小的经济负担，因此期待T-DXd能够尽快进入医保目录，让更多的患者从中受益。
沉着发力，理念革新
百多年前抗体缀合药物（ADC）以“魔法子弹”为艺名出道，到如今已在包括乳腺癌在内的多种实体瘤中取得丰硕成果，印证了这一名号所言不虚。从HER2阳性到HER2低表达，再到DB-06引入“HER2超低表达”，以T-DXd为代表的ADC类药物在乳腺癌中扮演着不断打破常规的角色，游走在不同的传统分子分型之间，所到之处几乎皆留其名。也让我们深刻意识到，当治疗手段无法满足临床需求，局限性日趋明显，争议白热化时，或许只有源头或理念上的革新，才能带来治疗上的根本性进步。
在这一点上，国内乳腺领域奋斗在各个方向上的多个卓越团队所完成的高质量探索或将细化现有的治疗框架和手段。如复旦肿瘤医院邵志敏教授团队先前完成了Luminal型乳腺癌的四分型。另外在本次ASCO上，涉及众多国产ADC的临床研究也报告了可观的疗效和安全性，部分ADC亦在正在进行针对HER2低表达的疗效探索。可以预见，HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的后线临床实践将从干涸之地转变为生机之原。
齐晓伟教授—陆军军医大学第一附属医院（西南医院）
田浩医生完成的“DB-06研究解读”将研究的背景、意义和价值都进行了较为深入的阐述，同时有一些自己的思考，对未来的方向也做了初步展望，是一篇较为完整和全面的临床研究解读。
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1. Burstein HJ. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;383(26):2557-2570. doi:10.1056/NEJMra1307118
2. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830
3. Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024ASCO abstract LBA1001.
4. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131
5. Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1）:9-20.
6. Modi S,Jacot W,Iwata H,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd）versus treatment of physician's choice(TPC）in patients(pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC）:UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.
7. Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161.
8. Chen Z, et al. Is HER2 ultra‑low breast cancer different from HER2 null or HER2 low breast cancer? A study of 1363 patients. Breast Cancer Res Treat. 2023 Nov;202(2):313-323.
9. Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022;7(4):100554. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100554
10. Yin O, Iwata H, Lin CC, et al. Exposure-Response Relationships in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Other Solid Tumors Treated With Trastuzumab Deruxtecan. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):986-996. doi:10.1002/cpt.2291
苏公网安备32059002004080号
