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【35under35】马文杰博士：长久稳定，KEYNOTE-966三年随访数据研究解读

05月31日

作者：马文杰

医院：四川大学华西医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

马文杰

主治医师/助理研究员、外科学博士/博士后

四川大学华西医院胆道外科主治医师/助理研究员
世界内镜医师协会消化外科联盟西南地区秘书
主持：国自然青年科学基金项目、四川省科技厅应用基础研究项目、四川省自然科学基金面上项目、四川大学博士后交叉学科项目、四川大学华西医院博士后项目等
以第一作者身份分别在Annals of Surgery、British Journal of Surgery、Annals of Surgical Oncology、Hepatology、Neoplasia等世界知名杂志上发表SCI论文30余篇
研究入选爱思唯尔Oncology Journal Network highlights
参编《华西外科临床技能手册》、《胆囊癌》、《胆管癌》等

ASCO2024解读文献

Abstract 4093:
Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC).

KEYNOTE-966三年随访数据研究解读：长久稳定，帕博利珠单抗(Pembrolizumab, pembro)联合吉西他滨和顺铂(gem/cis)对比单独使用吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌（BTC）患者安全性和疗效分析

摘要

研究背景

KEYNOTE-966研究^[1]评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合gem/cis作为一线治疗在晚期BTC中的疗效和安全性。本次ASCO大会更新随访超过3年的结果。

研究方法

这项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期研究纳入初治不可切除局部晚期或存在转移的BTC患者, 并分为两个队列: A队列（533例肝外、胆囊和肝内BTCs）患者同步接受gem/cis联合pembro单抗，队列B（536例肝外、胆囊和肝内BTCs）接受gem/cis联合安慰剂（图1）。主要终点是OS；次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR），依据RECIST v1.1标准由盲法独立中央评审评估，以及安全性。此次分析的数据截止日期为2023年11月14日。

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图1

研究结果

结果显示，在中位随访36.6个月（范围29.2-49.4）时，pembro + gem/cis组的OS改善得到保持（HR 0.86，95% CI 0.75-0.98）。pembro组的中位OS为12.7个月（95% CI 11.5-13.6），安慰剂组为10.9个月（95% CI 9.9-11.6）。在24个月时，pembro组的OS率为24.6%（95% CI 21.0-28.3），安慰剂组为19.2%（95% CI 16.0-22.6）。关键亚组的OS pembro组继续占优。安慰剂组的中位PFS为6.5个月（95% CI 5.7-6.9），pembro组为5.6个月（95% CI 4.9-6.5）（HR 0.85，95% CI 0.75-0.97）。pembro组的ORR为28.7%，安慰剂组为28.7%，两组ORR相似, 且不受PD-L1 TPS表达、肿瘤组织类型影响。pembro组的DOR为8.3个月（范围：1.2+到44.3+），安慰剂组为6.9个月（1.1+到41.1+）；在18个月时，pembro组持续反应的估计值为24%，安慰剂组为14%。队列A中378例（71.5%）患者出现3-5级治疗相关毒副作用（AEs）, 队列B中370例（69.3%）患者出现AEs。pembro组有31名患者（5.9%）死亡，安慰剂组有50名患者（9.4%）。（图2）

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图2

研究结论

在中位随访36.6个月时，在无法行根治性切除的局部晚期或转移性BTC患者中,pembro + gem/cis在OS上具有重大临床意义的的生存改善得以保持，与安慰剂 + gem/cis相比，且毒性可控。支持pembro + gem/cis作为晚期BTC的一线治疗。

解读

KEYNOTE-966研究开创了免疫治疗在不可切除的晚期BTC的新时代，KEYNOTE-966是首个显示PD-1抑制剂在胆道癌患者中显著提高总体生存率的全球3期研究，也是第二个总体上显示此效果的全球研究。继TOPAZ-1试验^[2]之后，KEYNOTE-966验证了靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂联合化疗在治疗晚期胆道癌中的作用。Keynote-966全球多中心临床研究,是目前探索不可切除胆道恶性肿瘤PD-1单抗联合gem/cis治疗最大的临床试验，旨在验证PD-1单抗联合gem/cis的疗效，并解答广大临床医生对长疗程化疗联合免疫治疗是否会显著增加3-5级治疗相关不良事件的顾虑。本次报道通过3年的随访，为我们对相关的疑惑进行了解答。

ORR是本研究的一个主要研究终点之一, 经超过3年的随访观察, 该研究的ORR约为28.7%, 且中位OS PD-1单抗联合gem/cis方案仍好于传统gem/cis方案。此外这一结果和另一项III期研究TOPAZ-1结果相似(ORR=26.7%, DOR≥18月=24%)^[2]，显著优于传统gem/cis治疗(14%)。这些均提示，经过3年的进一步随访对比，pembro联合gem/cis相比传统gem/cis方案，对不可切除BTC有更好的抗肿瘤疗效。

3级及以上治疗相关不良事件的发生率是本研究的另一个主要研究终点。该分析显示，经过3年的随访，≥3级治疗相关不良事件在A组中发生率为71.5%，B组为69.3%。所观察到的中长期不良反应与gem/cis和免疫单药治疗的3级以上治疗相关不良事件的发生率无显著性差异，联合组毒副作用在预期可控范围内。因此KEYNOTE-966研究中的免疫联合同步化疗方案的远期疗效值得期待。

当然这项研究也有其局限性, 比如与人群中的发病率相比，本研究不成比例地招募了更多肝内胆管癌患者，导致肝外胆管癌和胆囊癌患者样本量较小，这可能影响亚组分析以及其准确性。我们期待作者进一步的长期随访结果展示。

指导老师点评

李富宇教授—四川大学华西医院

马文杰博士所解读的这篇摘要着眼于探讨帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂对比单独使用吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌（BTC）患者在3年随访之后的安全性和疗效分析，这篇摘要研究背景清晰，明确指出了研究目的和重要性。研究方法严谨，设计合理，能够有效评估治疗效果和安全性。结果显示，帕博利珠单抗联合gem/cis组在OS上有显著改善，中位OS为12.7个月，而安慰剂组为10.9个月。此外，帕博利珠单抗组在24个月时的OS率为24.6%，高于安慰剂组的19.2%。PFS和ORR在两组间无显著差异，但帕博利珠单抗组的DOR较长。毒副作用方面，两组间无显著差异。该摘要研究结果详尽，数据支持帕博利珠单抗联合gem/cis在晚期BTC中的应用。KEYNOTE-966研究是免疫治疗在不可切除晚期BTC中的重要突破，验证了PD-1抑制剂联合化疗的有效性。与TOPAZ-1试验结果一致，进一步支持了这一治疗策略。马文杰博士研究解读全面，强调了研究的重要性和临床意义，同时也指出了研究的局限性，如肝内胆管癌患者比例较高可能影响亚组分析的准确性。

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参考文献

[1]Kelley R K, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2023, 401(10391): 1853-65.

[2]Oh D Y, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer [J]. NEJM Evid, 2022, 1(8): EVIDoa2200015

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长