中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC)会员
JCO中文版肿瘤生物标志物专刊编委
具有丰富临床试验管理经验，深度参与研究者发起的大型、前瞻性多中心临床试验设计、启动及开展。CTONG1702研究团队核心成员。
擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗、肿瘤治疗生物标志物研究。第一作者在《Journal of Hematology & Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》、《Cancer Treatment Reviews》等杂志发表SCI论文多篇，单篇最高IF 28.5。
ASCO2024解读文献
Abstract 8517
A phase 2 study of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutant lung cancer and active central nervous system disease
Amivantamab联合lazertinib用于EGFR突变伴中枢神经系统转移非小细胞肺癌患者的2期临床研究
摘要
背景
超过50%的EGFR突变肺癌患者会发生脑或脑膜转移。中枢神经系统（CNS）转移患者通常被排除在临床试验之外。amivantamab和lazertinib已显示出对奥希替尼和/或含铂化疗进展的 EGFR 突变肺癌患者的良好疗效。
目的
该研究（NCT04965090）是一项2期临床试验，旨在评估amivantamab+lazertinib在奥希替尼耐药伴 CNS 转移进展患者中的疗效。
方法
研究分为2个队列：1）脑转移队列，包括原有脑转移病灶进展或新发的患者；2）脑膜转移队列，包括脑脊液细胞学/循环肿瘤细胞（CTC）阳性，伴或不伴脑转移的患者。每个队列纳入20例患者。
对既往治疗的要求：1）EGFR 19del/L858R/非经典突变的患者，均接受过奥希替尼；2）EGFR 20ins的患者，均接受过化疗。
治疗方案：标准剂量Amivantamab和lazertinib 240mg/日。
主要研究终点：1）基于RECIST v1.1标准评估的全身客观缓解率（ORR）；2）基于RANO-BM或RANO-LM评估的CNS ORR。
转化性研究：收集配对基线肿瘤组织、外周血和脑脊液样本，进行靶向DNA测序和游离细胞RNA（cfRNA）测序。
结果
患者特征：脑转移组纳入20名患者，脑膜转移组纳入22名患者。中位年龄55岁（31-80岁），69%为女性。40%为EGFR L858R突变（n=17），40%为EGFR 19del突变（n=17），12%为EGFR 20ins突变（n=5），8%为非经典EGFR突变（n=3）。既往治疗中位数为2线（1-7）。除EGFR 20ins突变患者外，所有患者既往均接受过奥希替尼治疗，55%的患者接受过化疗。
疗效：脑转移组和脑膜转移组的ORR分别为30%和32%，CNS ORR分别为40%和23%。其中，脑膜转移组中有14例患者（64%）CSF CTCs减少，7例患者（32%）神经症状改善。
安全性：最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）为皮疹（71%）、输液反应（59%）、甲沟炎（43%）、疲劳（40%）、水肿（40%）、黏膜炎（33%）和恶心（33%）；最常见的3度以上TRAEs为输液反应（7%）、血栓栓塞事件（5%）、AST/ALT升高（5%）和皮疹（5%）。3例患者（7%）因TRAEs终止治疗。
结论
Amivantamab+lazertinib治疗EGFR突变伴 CNS 转移突变型肺癌疗效良好。
解读
CNS转移：从“禁区”到第三代EGFR-TKI的“统治区”
靶向治疗显著改善了NSCLC患者的生存结局，但CNS转移仍是制约生存的重大瓶颈。有效治疗CNS转移需要药物能够有效穿透血脑屏障（BBB），而BBB常常阻止大部分药物进入中枢神经系统，曾被视为抗肿瘤治疗的“禁区”。近年来，高BBB渗透性的EGFR靶向药物不断问世。第三代EGFR-TKI由于其较低的BBB外排效应，相较于第一代和第二代TKI，具有更高的BBB渗透性，已成为EGFR突变NSCLC伴CNS转移的标准一线治疗药物。
第三代TKI耐药后的脑膜转移患者：治疗选择的“空白区”，临床试验的“无人区”
CNS转移中，脑膜转移最为棘手，症状严重且预后极差。对于第三代EGFR-TKI耐药后的脑膜转移，目前有效的治疗手段极为有限，且传统临床试验方案要求极其严格，CNS转移的受试者比例相对较少，有症状脑膜转移患者更是经常被排除在外。近年来，更多以患者为中心的临床试验正在尝试扩大入组标准，却又面临新的挑战：现有的实体瘤疗效评价标准如RECIST并不适用于大多数不可测量的脑膜转移病灶。那么，如何评价脑膜转移的疗效？华盛顿大学的研究者们提出了基于神经症状、影像学和CSF检测的RANO-LM疗效评价体系。尽管该体系存在过于复杂、易受主观性和检测假阴性影响等缺点，仍然是目前最被广泛接受的评价系统。
Amivantamab：“燕尾蝶”飞入2024ASCO大会
Amivantamab是一种完全人源化的EGFR-MET双特异性抗体，个人觉得其结构形似一只尾巴修长的蝴蝶。它在EGFR突变NSCLC领域布局广泛，巧合的是，这些试验也大多都有着以蝴蝶和鲜花为主题的浪漫命名，包括CHRYSALIS研究（I期临床），PAPILLON研究（针对“硬骨头”EGFR 20ins突变），MARIPOSA 研究（一线头对头挑战奥希替尼），MARIPOSA-2研究（奥希替尼后线）。它更是今年ASCO大会当之无愧的明星，回答了皮下注射给药、EGFR突变肺癌伴高危因素、其他驱动基因阳性肺癌及EGFR突变肺癌标准治疗耐药后脑/脑膜转移等多个临床难题。
Amivantamab药物结构示意图
MSKCC的科学家们为我们带来的这项研究，正是直击痛点，勇闯“无人区”的设计。研究旨在评估amivantamab+lazertinib治疗奥希替尼耐药伴 CNS 转移患者的疗效，分为脑转移和脑膜转移两个队列。最终ORR分别为30%和32%，基于RANO-BM或RANO-LM评估的CNS ORR分别为40%和23%。影像学的缓解、CSF CTCs的减少及神经症状的改善，均显示该方案疗效良好。
行稳致远，万里凌云
这项研究在EGFR突变肺癌伴随CNS转移的治疗中具有开创性意义。首先，它证明了amivantamab与lazertinib联合用药在这一特殊人群中的潜力，为临床实践提供了新的治疗选择；其次，它打破了传统的临床试验入组局限。正如研究者们骄傲地总结：这是首个在EGFR突变伴 CNS 转移进展患者中成功完成的临床试验。这一治疗选择有限的人群可以成功地被纳入研究，也可以很好地接受治疗。
研究还引发了我的一些思考：
1）Amivantamab和lazertinib联合用药的优势人群
MET通路活化是第三代EGFR-TKI最常见的耐药机制之一。Amivatinib可以同时抑制EGFR和MET通路，为其克服奥希替尼耐药提供了理论依据。尽管本研究并未对入组患者的MET表达进行要求，但MET信号异常能否更有效地筛选获益人群？CHRYSALIS研究队列E的分析显示，高EGFR和/或MET免疫组化（IHC）表达患者疗效更好。IHC阳性（EGFR+MET H评分≥400）患者ORR为90%；而IHC阴性（EGFR+MET H评分<400）患者ORR仅为10%。这提示未来研究应考虑将MET信号异常作为筛选潜在获益人群的标准之一。
CHRYSALIS研究IHC结果分析
此外，EGFR L858R突变在本研究中的疗效优于其他突变类型。现有的一线联合治疗研究中，如FLAURA2（奥希替尼+化疗 vs. 奥希替尼），CTONG1509（厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼）等，也观察到EGFR L858R突变在联合治疗中获益优于单药治疗的现象。这提示EGFR L858R突变可能是联合治疗的优势人群。
2）联合用药毒副作用能否进一步优化
首先，能否降低amivatinib相关毒性？该研究常见的3度以上TRAEs包括输液反应、血栓栓塞，二者均为静脉注射药物需要重点关注的问题，重复繁琐的输液过程也给患者带来不便。本届ASCO大会的LBA8505报道了全球3期PALOMA-3研究数据：皮下给药疗效不劣于静脉注射，且输液反应（13%对66%）和血栓栓塞（9%对14%)更少，给药时间更是从2至5小时缩短到不到5分钟。此外，2期SKIPPirr 研究（NCT05663866）也正在探索如何通过治疗前预处理降低amivatinib相关不良反应的发生率和严重程度。
其次，能否降低lazertinib相关毒性？该研究不良反应减量的发生率在amivatinib和lazertinib中分别为9%和12%，需要更多数据来明确lazertinib的加入是否带来获益。因研究纳入的是第三代EGFR-TKI耐药人群，如果是为了覆盖EGFR通路，amivatinib自身已有抑制EGFR的特性；如果是为了利用小分子药物穿透BBB，已有研究表明，在脑转移患者中，BBB已被破坏，转化为更易透过的血肿瘤屏障（BTB），使得一些大分子药物如HER2靶向的抗体偶联药物和某些化疗药物的内吞渗透作用变强。未来的研究应进一步探索药物在脑转移不同区域内的浓度差异，以优化用药方案。
最后，该组合是否优于其他联合方案？针对三代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增NSCLC，已有SAVANNAH、TATTON（奥希替尼+赛沃替尼）、INSIGHT-2（奥希替尼+特泊替尼）、NCT04338243（奥希替尼+谷美替尼）等多种小分子靶向药物联合方案的结果。这些研究尽管在脑膜转移患者中数据有限，但为未来研究放宽CNS转移患者的入组标准提供了参考。广东省人民医院目前也正在开展靶向药物治疗肺癌伴CNS转移患者的临床试验，并创新性地将LM组的PS评分要求放宽到≤3分。我们期待更多EGFR-TKI耐药后EGFR与MET双重抑制的临床证据。
3）生物标志物指导治疗的可行性
该研究收集了治疗前后样本以探索原发和获得性耐药机制。治疗后23%的样本新发RAS/RAF/MAPK通路突变，而合并EGFR扩增的样本占比从42%降至19%。亚组分析发现基线合并MYC扩增和CDKN2A缺失者PFS更短。未来需要更多研究来明确生物标志物在指导治疗中的作用。广东省人民医院肺癌研究所团队在研究肺癌CNS转移的分子特征和精准治疗方面，已经取得了一定进展。通过揭示肺癌CNS转移的演进规律，构建基于脑脊液基因谱的分子预测模型，探索肺癌CNS倾向性转移的机制，为实现肺癌CNS转移的个体化精准治疗奠定了重要基础。
总结
该研究深入探讨了amivantamab+lazertinib治疗奥希替尼耐药伴 CNS 转移，尤其是脑膜转移的疗效和安全性，具有开创性意义，为临床实践提供了新的治疗选择，也为未来研究放宽CNS转移患者的入组标准提供了参考。
周清教授—广东省人民医院
鲁畅医生准确解读了该研究的核心内容，通过结合当前EGFR突变肺癌CNS转移的临床治疗挑战和研究现状，深入探讨了该研究的开创性意义。同时，对优势人群、毒副作用和生物标志物三个侧重点的分析内容有自己独特的见解，回顾了类似的重要研究，并提出了未来研究方向。此外，把amivantamab的结构形象地比喻成蝴蝶，与该药物的系列研究命名不谋而合，展现了年轻医生的创意。
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