首页 > 文章详情

魏小磊教授：延长Dara-KRd方案治疗且不联合ASCT可快速缓解NDMM患者的病情

2024年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞的恶性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%。随着新药的涌现如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMids）、抗CD38单克隆抗体等，MM患者的缓解深度和持续时间持续改善, 生存亦明显提高。然而，由于MM的高度异质性，新诊断MM（NDMM）患者对于治疗的缓解和生存期并不相同。一项2期临床研究探索了延长达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺、地塞米松（Dara-KRd）方案治疗时间并且不联合ASCT在NDMM中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】将该研究的重要内容进行整理，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授进行点评，详情如下。

既往研究表明，在NDMM患者中，采取Dara-KRd联合方案治疗8个周期且不进行ASCT，可使患者的微小残留病（MRD）阴性率达到71%（10^-5）。在采用经MRD调整的Dara-KRd方案联合ASCT治疗后，患者的MRD阴性率（10^-6）可达71%，而高危细胞遗传学异常（HRCA）为0、1或2+患者的3年无进展生存（PFS）率分别为88%、79%和50%。本项2期临床研究评估了在不进行ASCT的情况下对NDMM患者进行24个周期Dara-KRd方案治疗的安全性和有效性。

主要研究方法

既往接受过最多1个周期治疗的NDMM患者无论是否符合ASCT条件均符合入组标准。患者将按计划接受24个周期的Dara-KRd方案治疗患者可自愿选择进行干细胞（SC）采集，以便将来进行ASCT。

在C8、C12、C24周期结束时，研究者通过NGS进行MRD检测，检测灵敏度<10^-6。此外，还使用MALDI和LCMS对患者的外周血样本进行质谱分析（MS）。研究的主要终点是 C8 结束时严格完全缓解（sCR）率和/或MRD阴性率（<10 ^-5）。假设在Dara-KRd方案治疗后有>50%的患者达到主要终点，而接受KRd方案治疗后仅有30%的患者达到主要终点。

Dara-KRd方案不联合ASCT治疗NDMM患者MRD阴性率/sCR率可达75%

2019年3月~2022年1月，共有42例患者入组，中位年龄为58岁（39~79 岁）。57%的患者存在HRCA（t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、+1q、del17p），24%的患者伴有2+个HRCA。研究中共有34例患者（81%）进行了SC收集，所有患者均使用了普乐沙福。

在C8结束时，40例患者（95%）可接受主要终点评估，32例患者（80%）的MRD状态可评估。2例患者因与治疗无关的原因在C8前退出治疗。sCR率和/或 MRD阴性率（<10 -5）为75%。在C8 时，MRD阴性率为63%（10^-5）和38%（10 ^-6）。

随着时间的推移，患者的缓解程度逐渐加深；在 10^-5 和 10^-6 阈值时，分别有8%和30%的患者由 C8 时的MRD阳性转为后期时间点的MRD阴性。10^-5 阈值时的最佳MRD阴性率为66%，10 ^-6 阈值时的最佳MRD阴性率为56%。11 例患者（26%）的MRD阴性（10 ^-5）持续时间超过12 个月，6例患者距离首次达MRD阴性不足1年。在 39 例外周血质谱可追踪的患者中，C8的MALDI阴性率为56%，最佳缓解率为62%。C8治疗后，LCMS阴性率为18%，最佳缓解率为31%。

研究的中位随访时间为27个月。C8期的ORR率为95%，其中68%的患者达sCR，95%的患者达非常好的部分缓解（VGPR+），2例患者发生疾病进展（PD），4例患者达到主要终点。21例患者（50%）完成了全部24个周期的治疗，11例患者（26%）仍在接受治疗。7例患者（17%）发生疾病进展（6例患者按方案治疗）。

另外，研究中还有4例患者（10%）提前终止了治疗（另有2例患者未坚持治疗），1例患者在缓解期中断治疗后接受了ASCT。研究中共有2例患者死亡，均死于治疗早期和原发性难治性疾病。本研究的3年生存率为85%，伴有标准风险疾病的患者比例为100%，伴有1个HRCA的患者比例为92%，2 +个 HRCA的患者比例为 60%。在7例病情进展的患者中，6 例患者至少患有髓外疾病（4 例）、2+ HRCA（4 例）或循环浆细胞（1例）中的1种。研究者通过进一步分析发现，C8时的NGS和质谱状态均与PFS差异无关。3年OS率为95%。
在安全性方面，任何级别/3+级（G3）的中性粒细胞减少发生率为26%/21%，贫血发生率为59%/2%，血小板减少发生率为64%/26%。特别关注的非血液学不良事件（AE）包括高血糖（76%/G3+ 7%）、腹泻（71%/5%）、高血压（57%/17%）和神经病变（40%/0%）。COVID感染发生率为38%（2% G3），上呼吸道感染发生率为45%（0% G3+）。另外，研究中有1例患者因血栓性微血管病导致停用卡非佐米，还有1例患者出现3级房颤和心力衰竭。

延长一线Dara-KRd治疗但不进行ASCT可为NDMM患者带来快速的深度缓解

在NDMM患者中，延长一线Dara-KRd治疗而不进行ASCT可在8个周期内诱导较高的sCR和/或MRD阴性率，达到了研究的主要终点。另外，患者的MRD阴性率和缓解深度在C8后得到进一步提升。虽然这种不进行ASCT的方法无法显著改善伴有2+个 HRCA患者的PFS，但标准风险疾病和伴有1个HRCA患者接受治疗后的PFS更好。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：这项2期研究评估了在NDMM患者中，不进行ASCT的情况下，使用24个周期的Dara-KRd方案的安全性和有效性。

该研究在8个周期内达到了主要终点，这表明Dara-KRd方案在NDMM患者中具有高效的疾病缓解能力。随着治疗周期的增加，患者的MRD阴性率有所提高，这意味着患者的缓解程度不断加深。

尽管研究中出现了一些AE，但整体安全性与Dara-KRd方案已知的安全性一致，并没有出现非预期的安全问题。对于不适合或不愿意接受ASCT的患者，该研究提供了一个有效的治疗方案，同时保持了较高的PFS率和OS率。

在未来，研究者可进行更长时间的随访来评估长期缓解率和生存率，以及长期治疗的安全性。另外，未来研究还可以根据患者的基因型和临床表现制定个性化治疗方案，以最大化治疗效果和最小化不良反应。考虑到Dara-KRd方案的成本，未来的研究应该评估其成本效益比，特别是在不进行ASCT的情况下。将Dara-KRd方案与其他治疗方案（包括ASCT）进行比较，以确定不同治疗方案在不同患者群体中的最佳使用场景。

长期用药可能会引发耐药问题，未来研究可进一步探索MM疾病进展和耐药机制，以便开发克服耐药性的治疗策略。最后，鉴于患者可能出现的合并症，如糖尿病、高血压等，研究者还需要进一步探索如何更好地管理这些合并症，以改善患者的整体治疗效果和生活质量。

综上所述，这项研究的结果对于NDMM患者的治疗具有重要意义，并为未来的研究方向提供了有价值的信息。

参考文献

Benjamin A Derman， Jennifer H Cooperrider， Jacalyn Rosenblatt， David Avigan， Murtuza M. Rampurwala， Ajay Major， Theodore Karrison， Ken Jiang， Tadeusz Kubicki， Andrzej J Jakubowiak; Final Analysis of a Phase 2 Trial of Daratumumab， Carfilzomib， Lenalidomide， and Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma （NDMM） without Autologous Stem Cell Transplantation （ASCT）. Blood 2023; 142 （Supplement 1）: 4747. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-185309

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli