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CAR-T，多发性骨髓瘤治疗的巨大变革

03月25日

整理：研值圈

来源：研值圈

无论在中国还是美国，多发性骨髓瘤（MM）都是第二大血液系统肿瘤，在过去10年间，一些新疗法的出现显著提升了患者的生存率，而CAR-T作为最新的治疗方法之一，更是为MM的治疗带来了巨大的变革。

关于多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞的克隆性扩增和单克隆免疫球蛋白的过度产生，导致造血功能受损、骨破坏和肾功能障碍。无论在美国还是中国，MM都是血液系统第二大恶性肿瘤。2023年，美国估计有35730例MM新诊断病例和12590例MM死亡病例；2023年中国MM新发病例数估计为2.32万人。MM多发于中老年人群。MM被认为是不可治愈的，大多数患者在治疗后经历初始缓解，最终复发并可能发展为难治性疾病。一般来说，缓解的持续时间随治疗线数的增加而缩短。

CAR-T治疗在MM的研究进展和应用现状

过去20年间，MM的主要治疗药物为蛋白酶体抑制剂（PI）（例如，硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米）、免疫调节剂（IMiD）（例如，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）和CD38单抗（例如，达雷妥尤单抗）。遗憾的是，患者在经历了上述药物的各种组合方案治疗后，通常在诊断后的6~10年对这些药物产生耐药，此后的治疗变得非常棘手。CAR-T疗法的出现改变了这类患者的处境。
过去几年间，临床试验已证明CAR-T疗法用于复发/难治性MM（RRMM）非常有效，目前已有两款靶向BCMA的CAR-T疗法——idecabtagene vicleucel（ide-cel；商品名：Abecma）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel；商品名：Carvykti）——分别于2021年和2022年获FDA批准≥5线MM适应证。获批依据是两项单臂研究：KarMMa和CARTITUDE-1。KarMMa研究中，既往接受过≥4线治疗的MM患者的客观缓解率为72%，完全缓解（CR）28%；CARTITUDE-1研究中，这类患者的ORR高达97.9%，严格意义的完全缓解（sCR）率为78.4%。缓解率和缓解深度都是先前的任何其他疗法所未曾企及的。
而Ⅲ期的KarMMa-3和CARTITUDE-4则推动CAR-T治疗向更早期阶段的RRMM推进，这两项研究都达到了无进展生存期（PFS）主要终点。KarMMa-3研究纳入既往接受过2~4线治疗（包括IMiD、PI和抗CD38单抗）的RRMM患者，中位随访18.6个月时，ide-cel组与标准治疗（SOC）组的中位PFS为13.3个月 vs 4.4个月（HR=0.49，P＜0.0001）；中位随访30.9个月时，中位总生存期（OS）为41.4个月 vs 23.4个月。CARTITUDE-4研究入组了既往接受过1~3线治疗（包括PI和IMiD）且来那度胺难治的MM患者，结果cilta-cel组与SOC组的中位PFS为未达到 vs 11.8个月（HR=0.41，P＜0.0001）。
基于这两项Ⅲ期研究的结果，申办方分别向FDA递交了补充生物制剂许可申请（sBLA），以向更前线的治疗推进：ide-cel申请的适应证是已接受IMid、PI和抗CD38单抗治疗的RRMM成人患者；cilta-cel申请的适应证为既往至少接受过一线治疗（包括PI和IMiD）且来那度胺难治的RRMM成人患者。FDA注意到，这两项研究的试验组均存在早期死亡风险增加的问题，遂于2024年3月15日召开了2场ODAC会议，讨论并投票这两款药物用于拟议适应证是否具有有利的获益-风险特征，最终，ide-cel和cilta-cel分别以8∶3和11∶0的优势获得ODAC委员会的支持。相信这两款药物用于更早期RRMM的申请将在不久后获FDA正式批准。

当然，同在其他疾病中所看到的那样，CAR-T用于MM也有细胞因子释放综合征和神经毒性这两大类毒性及其他毒性，但随着CAR-T的在临床应用经验的日积月累，临床上对于CAR-T治疗相关毒性的处理已越来越成熟，毒性已不是阻碍CAR-T应用的障碍。

此外，由于可能引发第二恶性肿瘤（T细胞恶性肿瘤），CAR-T疗法被FDA加黑框警告，但CAR-T治疗与T细胞恶性肿瘤之间的因果关系并不清楚，发生率也非常低。至少在目前以及今后的很长一段时间内，CAR-T疗法的获益肯定是超过了风险。

CAR-T在MM的未来

未来，CAR-T治疗能否推进到MM的一、二线治疗？实际上，KarMMa-3和CARTITUDE-4都入组了更早治疗线的患者，其中包括既往接受过1线或2线治疗的患者，与SOC相比，这些更早线患者CAR-T治疗的PFS和ORR都更好，因此，CAR-T治疗往一、二线推进是有潜力的。
目前尚不清楚的是，是否每个患者在第一次复发时都需要CAR-T治疗，或者我们是否能够在不同线数的患者中更有选择性地决定哪些特定亚组的患者可以从CAR-T治疗中获益更多？我们需要在哪个阶段对哪些患者进行CAR-T治疗？实际上，对于适合移植的新诊断患者，目前已有一些随机Ⅲ期临床试验正在对比CAR-T与自体干细胞移植的效果。而在即使不符合移植条件的患者中，也有临床试验在探索使用CAR-T的可能性，而不是给患者延长维持和巩固的疗程。
可以肯定的是，CAR-T将向越来越早的治疗线推进。

中国获批MM适应证的CAR-T疗法

目前，中国已有2款CAR-T疗法获批RRMM适应证：驯鹿生物的伊基奥仑赛（商品名：福可苏），2023年6月30日获国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于RRMM成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种PI及IMiD）；科济药业的泽沃基奥仑赛（商品名：赛恺泽），2024年3月1日获批，用于RRMM成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种PI及IMiD）。靶点均为BCMA。

附表：FDA批准的RRMM治疗方案

缩写：R，来那度胺；d，地塞米松；V，硼替佐米；IMiD，免疫调节剂；K，卡非佐米；len，来那度胺；P，泊马度胺；PI，蛋白酶体抑制剂；V，硼替佐米