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【前沿进展】前瞻性ELIOS研究：一线奥希替尼治疗耐药机制探索

2024年02月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

奥希替尼是首款第三代EGFR-TKI，可阻滞EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和扩散。基于FLAURA研究^[1]，奥希替尼已被推荐用于EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。然而在接受肿瘤治疗的过程中，肿瘤细胞会不断发生改变，最终导致奥希替尼的耐药，因此探索奥希替尼治疗前和治疗后的分子特征变化可深入了解奥希替尼的耐药机制，并为后续药物研发和临床治疗提供方向。

研究介绍

奥希替尼是目前EGFR突变晚期NSCLC患者的优选一线治疗选择，然而EGFR敏感突变患者经奥希替尼一线治疗后仍会发生疾病进展，II期ELIOS研究[2]是既往首个探索一线奥希替尼耐药机制的前瞻性研究，旨在通过分析治疗前和疾病进展后配对组织样本的第二代测序（NGS）检测结果阐释一线奥希替尼的耐药机制特征。

初治晚期EGFR敏感突变NSCLC患者接受一线奥希替尼（80mg QD）治疗。治疗前和疾病进展后强制进行肿瘤组织活检，并进行NGS分子检测。主要终点为疾病进展时特定肿瘤分子标志物（包括但不限于EGFR突变、HER2和MET表达和/或扩增）的患者比例。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）（按RECIST1.1标准）和安全性（图1、图2）。

【前沿进展】前瞻性ELIOS研究：一线奥希替尼治疗耐药机制探索_CN-129712561.png 图1 试验流程图和患者基线特征

【前沿进展】前瞻性ELIOS研究：一线奥希替尼治疗耐药机制探索_CN-129712579.png 图2 研究设计

主要结果：

研究共纳入154例患者（全分析集，FAS），中位年龄为62岁，77%的患者为亚洲人群，EGFR 19外显子缺失和L858R突变患者分别占比55%/38%，数据截止时119例患者发生疾病进展，24例患者未进展，11例患者因其他原因停止治疗。其中39%的患者进行了配对组织活检。接受奥希替尼一线治疗患者的中位PFS（FAS）为16.4个月。关键基因组改变包括获得性MET扩增（发生率约为17%）、NKX2.1扩增（发生率为11%）和获得性EGFR C797S突变（发生率为15%），其中NKX2.1基因扩增可编码TTF-1，被认为是一线奥希替尼治疗的潜在新型耐药机制（图3）。
研究从6对组织样本中鉴定出15种分子或决定了蛋白组学的表达，其中AXL、MET、HER2和HER3是最常导致奥希替尼耐药的原因，涉及旁路信号通路的激活、小细胞肺癌组织学类型转化，并被认为是与二线治疗选择最相关的分子特征。

【前沿进展】前瞻性ELIOS研究：一线奥希替尼治疗耐药机制探索_CN-129712993.png 图3 主要结果

总结：

在疾病进展患者中，仅收集了46例（39%）具有有效NGS结果的配对样本，提示晚期NSCLC疾病进展时获取组织活检样本具有挑战性，亟需更加全面、非侵袭性的检测方法。在初始分析集意向治疗人群中，MET扩增（17%）和EGFR C797S突变（15%）是最常发生的获得性耐药机制。蛋白质组学分析显示，MET过表达（50%）是奥希替尼最常见的耐药机制，研究结果与既往研究数据一致。NKX2-1扩增是潜在的新型耐药机制，但仍需要更多研究的验证。此外ELIOS研究中一线奥希替尼的疗效和安全性结果与FLAURA研究结果一致。总体而言，该研究为药物开发者提供了新药研发方向。同时研究发现，肿瘤细胞克服耐药发生进展时，不易获得组织样本，因此亟需开发创伤性更小的检测方式。

参考文献

[1]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020;382:41-50. 10.1056/NEJMoa1913662.
[2] ELIOS: a multicentre, molecular profiling study of patients with epidermal growth factor receptor-mutated advanced NSCLC treated with first-line Osimertinib

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-129712
过期日期：2024-4-30}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-tong

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