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见刊Lancet Oncology，苟苗苗教授解读KEYNOTE-585研究

01月02日

审校：苟苗苗教授

来源：肿瘤资讯

2023年10月举行的2023年度欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上公布了多中心、双盲、随机KEYNOTE-585研究的第3次中期分析结果，该研究旨在探索帕博利珠单抗+化疗用于局部晚期可切除胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者围手术期治疗的疗效。结果显示，尽管新方案可显著改善患者的病理完全缓解率（pCR），但是并未显著提高无事件生存期（EFS）。12月19日，国际肿瘤研究期刊The Lancet Oncology在线发表了该项研究全文。

【肿瘤资讯】特邀中国解放军总医院苟苗苗教授针对KEYNOTE-585最新研究成果进行点评，详情如下。

点评嘉宾

苟苗苗

副主任医师副教授

日本国立癌研医院高级访问学者北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》

温故知新：KEYNOTE-585研究回顾

研究背景

G/GEJ腺癌患者接受根治性手术后依然有较高的复发率。既往研究表明，围手术期化疗可提高局部晚期G/GEJ腺癌患者的获益。在KEYNOTE-585研究之前，已有三项关键临床试验：ATTRACTION-5、DANTE和来自中国的NCT04250948探究了程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂+化疗作为术前新辅助/术后巩固化疗对G/GEJ腺癌的预后改善作用，然而，仅在中国（n=108；NCT04250948）试验中报告了初步的pCR改善，EFS和总生存期的数据未见报道，并不能最终确认PD-1/PD-L1抑制剂作为围手术期新辅助治疗的明确获益。KEYNOTE-585是第一项探索在G/GEJ腺癌围手术期化疗中添加抗PD-1单抗的有效性和安全性的3期研究¹。

研究方法

KEYNOTE-585研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、3期研究，在24个国家的143个医疗中心进行。符合条件的患者包括：年龄在18岁或以上，既往未经治疗，局部晚期可切除的G/GEJ T3或T3以上原发性腺癌病变或存在任何阳性淋巴结转移性疾病的证据（包括Siewert 2型或3型肿瘤）。（图1）。804名患者被纳入主要队列，203名患者被纳入FLOT队列。在主要队列的804名患者中，402名患者被随机分配到帕博利珠单抗+顺铂的化疗组，其余402例被分配到安慰剂组（以顺铂为基础的化疗组）。主要终点是主要队列的pCR（BICR评估）、EFS（RECIST1.1，研究者评估）、总生存期（OS）以及FLOT队列的安全性。

图片1.png 图1 研究方案图

主要结果

在主要队列中，从第一次给药到数据截止（2023年2月9日）的中位时间为47.7个月。在第一次和第二次中期分析中，EFS不符合预先指定的显著性标准。在本次第三次中期分析中，主要队列中804名患者中有396名（49%）发生事件或死亡（帕博利珠单抗+顺铂化疗组183例/45%，安慰剂+顺铂化疗组213例/53%）。在主要队列中，帕博利珠单抗组的中位EFS为44.4个月，安慰剂组为25.3个月（HR 0.81；p=0.0198（图2A）。在主要队列和FLOT队列中，1007例患者中有481例（48%）发生事件或死亡（帕博利珠单抗组220例患者/44%，安慰剂组261例/52%）。帕博利珠单抗组的中位EFS为45.8个月，安慰剂组为25.7个月（图2B）。

图2 无事件生存的Kaplan-Meier曲线

此外，在主要队列组中，804例患者中有347例（43%）死亡（帕博利珠单抗+顺铂化疗组：165例/41%；安慰剂+顺铂组：182例/45%）。帕博利珠单抗组的中位OS为60.7个月，安慰剂组为58.0个月（HR 0.90，p=0.174）（图3A）。在主要队列和FLOT队列中，帕博利珠单抗组的中位OS为60.7个月，安慰剂组未达到（HR=0.93，95% CI 0.76-1.12）（图3B）。

图3 Kaplan-Meier对总生存率的估计

在治疗安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有78%和74%的患者发生任何原因的3级及以上不良事件；最常见的是恶心（60% vs 62%）、贫血（42% vs 40%）和食欲下降（41% vs 43%）；两组分别有26%和24%的患者报告了与治疗相关的严重不良事件。在帕博利珠单抗组中，1%患者出现了导致死亡的治疗相关不良事件。

小结

在初治局部晚期可切除G/GEJ癌患者中，与安慰剂+化疗相比，新辅助/辅助帕博利珠单抗+化疗后帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善pCR率，但未显著改善EFS。

专家视角：苟苗苗教授研究点评

随着Kohei Shitara在2023年ESMO大会上报道了KEYNOTE-585的主要队列中pCR（BICR评估）、总人群的EFS和OS、亚组分析结果以及安全性，PD-1抑制剂联合化疗，尤其是与以FLOT方案为化疗主干（Backbone）联合方案在可切除G/GEJ癌的首次结果公布。这是继PD-L1单抗联合化疗相关DANTE研究和PANDA研究之后的第一个大型Ⅲ期临床试验。此次证据级别的提升再一次夯实了添加免疫检查点抑制剂获益的证据：与化疗时代相比，pCR提升了10百分点。然而，在常见的试验生存终点方面，EFS和OS并未出现统计学的显著差异：EFS的HR为0.81（P=0.0198）；OS的HR为0.93。这使得免疫治疗在新兴治疗方案中的地位大打折扣。与此同时，在亚组分析方面，尚未观察到可从免疫治疗中明确获益的亚组人群，包括PD-L1表达阳性人群。

与之相比，另一项全球大性III期的MATTERHORN研究同样ESMO大会上报道了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合FLOT方案对比FLOT方案在GC/GEJ腺癌新辅助治疗的pCR数据和安全性。与DANTE、PANDA研究相似的是，PD-L1抑制剂联合化疗治疗患者的pCR为12%，即不论是PD-L1抑制剂还是PD-1抑制剂联合FLOT方案时肿瘤的缓解程度均会增加。但目前还需要等待生存数据的成熟。

请诸位将更多的期待付诸于MATTERHORN的生存数据：尽管目前国内有许多关于PD-1抑制剂联合不同化疗方案（SOX/FLOT/FOLFLOX）的Ⅱ期试验，但整体而言，当前仍缺乏大数据队列进一步支持其阳性结果。今年DRAGON Ⅳ/AHEAD-G208首次报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX在局部进展期可切除G/GEJ腺癌中国人群的有效性和安全性；该研究表明围手术期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼+化疗对比单独化疗可显著改善pCR，达到13.7%（95% CI 7.2-20.1， p<0.0001），同时安全性可耐受。另外，pCR是否可以替代OS作为主要研究终点；为何高pCR未能转化为长期生存？这些问题的答案仍有待探寻。总而言之，免疫治疗在G/GEJ腺癌围手术期的应用前景值得深入探索、进一步加以确定。

参考文献

Kohei Shitara, Sun Young Rha, Lucjan S Wyrwicz, et al. The Lancet Oncology. December 19, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00541-7.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

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