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2023 SABCS|新一代PI3KA抑制剂潜力初现, PIK3CA突变乳腺癌的新耐药机制揭示

2023年12月27日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌研究年会(SABCS)在美国得克萨斯州盛大开幕,该会议作为乳腺癌研究领域最重要的科学聚会之一,汇集了来自全球的乳腺癌专家共同探讨疾病的最新研究成果和临床实践经验。一项研究定义了对PI3Kα抑制剂获得性耐药的临床景观,并确定了一类新的PIK3CA二级耐药突变,【肿瘤资讯】整理如下。

摘要号:GS03-10

报告专家:Andreas Varkaris

文标题:Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations

中文标题:异构PI3Kα抑制克服了继发性PIK 3CA突变介导的对正构抑制剂的靶向耐药性

背景

PIK3CA突变发生于约40%的HR阳性乳腺癌,其中alpelisib是一种FDA批准与氟维司群联合使用的PI3Kα抑制剂。虽然之前的研究已经确定了PI3Kα抑制剂潜在的耐药机制,如PTEN缺失,但临床对获得性耐药以及新一代异构PI3Kα抑制剂的作用尚不清楚。

方法

为了识别可能介导对PI3Kα抑制剂的on-target和off-target耐药突变,研究使用下一代测序检测(NGS)来分析接受alpelisib和inavolisib治疗的32例PIK3CA突变的晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的血浆样本中的循环肿瘤DNA (ctDNA)。

此外,我们对8例接受过PI3Kα抑制剂治疗的转移性PIK3CA突变HR+、HER2-乳腺癌患者的100个组织样本进行了全外显子组测序(WES)。通过结构建模和自由能扰动模拟的组合优先确定获得性改变,并在基因组工程的PIK3CA突变乳腺癌细胞系T47D(PIK3CA H1047R突变)或MCF7(PIK3CA E545K突变)中进行验证。

结果

研究共观察到50%患者在PI3K通路发生基因突变,包括PTEN缺失和AKT1突变激活。值得注意的是,虽然之前报道了二级PIK3CA突变增加对PI3Ka抑制剂的敏感性,但我们发现了在PIK3CA中出现的新的二级耐药突变,这些突变改变了抑制剂,包括PIK3CA Q859K和PIK3CA W780R。一些突变对PI3Ka选择性与泛PI3K抑制剂有不同的影响,但所有突变引起的耐药都可以通过新型异构泛突变选择性PI3Ka抑制剂RLY-2608克服。

结论

在迄今为止分析的最大患者队列中,这项研究定义了对PI3Ka抑制剂获得性耐药的临床景观。PI3K途径内的基因组改变是主要的耐药方式,并确定了一类新的PIK3CA二级耐药突变,可以通过异构PI3Ka抑制剂克服。这些发现共同为指导克服PIK3CA突变癌症中的耐药提供了见解。

参考文献

Andreas Varkaris.Allosteric PI3K-alpha inhibition overcomes on-target resistance to orthosteric inhibitors mediated by secondary PIK3CA mutations.2023 SABCS GS03-10.

责任编辑:肿瘤资讯-elva
排版编辑:肿瘤资讯-张薪媛


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