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2023 SABCS | 遗传变异通过免疫编辑影响乳腺癌亚型和免疫景观

2023年12月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年第46届SABCS将于当地时间12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌研究领域规模最大、最负盛名的科学聚会之一，SABCS涵盖了乳腺癌的最新研究成果，会上一项研究证明了遗传变异通过介导抗肿瘤免疫反应塑造了乳腺癌亚型、侵袭性和免疫景观，数据揭示了目前被低估的广泛免疫原性抗原来源，【肿瘤资讯】整理如下。

摘要号：GS03-11

报告专家：Christina Curtis

原文标题：Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity

中文标题：胚系突变介导的免疫编辑影响乳腺癌亚型和转移倾向

背景

体细胞基因组异常是在不同个体的胚系基因组背景下发生的，而这些胚系基因组在数百万多态位点上各不相同。然而，胚系突变在体细胞进化中的作用尚不明确。最引人注目的是BRCA1的有害胚系突变及在较小程度上的BRCA2突变，BRCA2突变与三阴性乳腺癌（BC）的发展有较强关联。

乳腺癌亚型在不同祖先群体中的变异频率可能与胚系基因有关，进而表明了胚系基因的重要性。另一方面，多种证据表明，避免适应性免疫系统是决定肿瘤内体细胞突变持久存在的强有力因素。胚系基因差异如何影响免疫编辑还尚未被研究。基于这些观察，该研究探索了胚系突变是否通过免疫编辑介导体细胞进化。

方法

研究分析了1,087例原发性和702例转移性乳腺癌患者的肿瘤和正常组织测序数据，以及341例原位导管癌（DCIS）患者的体细胞基因组为档案，研究采用了一种创新算法，通过个体的基因型和I类HLA等位基因来评估胚系衍生表位负担（GEB），并进一步探究了GEB与乳腺癌中亚型的相关性，特别是针对五个具有不同预后特征的亚组：HER2阳性及四个高复发风险的ER+/HER2综合亚组（ICs）——分别为IC1 (17q23)、IC2 (11q13)、IC6 (8p12) 和 IC9 (8q24)。研究通过逻辑回归分析了每个基因的GEB与个体发展为相应亚型之间的关联，并对前六个遗传主成分和体细胞突变负荷进行了校正。结果关联性通过Cox比例风险模型进行评估。

结果

在对3,855例乳腺癌病变进行检测之后，研究揭示了反复扩增基因中的胚系衍生表位如何影响体细胞的演化——通过介导免疫编辑。高GEB在ERBB2/HER2中的个体不太可能发展成为HER2阳性乳腺癌。对于定义四个侵袭性强、高复发风险的ER阳性亚组的反复扩增体也是如此。因此，GEB选择性地抑制了相应致癌基因的扩增。克服此类免疫介导的肿瘤更具侵袭性，并表现出淋巴细胞枯竭的微环境，符合“免疫冷肿瘤”。

结论

研究证明了遗传变异通过介导抗肿瘤免疫反应，塑造了乳腺癌亚型、侵袭性和免疫景观。这些发现的含义是多方面的。首先，GEB具有预后意义，补充了其他分子分型测量；其次，免疫编辑在疾病过程中有所不同，对治疗干预时机有影响；第三，这些数据揭示了目前被低估的广泛免疫原性抗原来源。

参考文献

Christina Curtis.Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity.2023 SABCS
GS03-11.

责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛