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SABCS 2023 ｜转移性乳腺癌中融合RNAs的特征和治疗探索

2023年12月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）于12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。美国Nolan Priedigkeit博士团队对转移性乳腺癌（MBC）患者的 RNAs 测序数据进行了一项回顾性研究，以揭示融合 RNAs 作为癌细胞高度特异性的生物标志物，有可能驱动癌症进展的独特功能，由此对MBC患者提供更个性化的癌症特异性靶向治疗药物。其研究结果 “融合RNAs在MBC中的表达特征及对研发治疗药物的建议” 荣耀入选今年SABCS大会General Session 3（abstract# GS03-09），详情如下。

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背景

大型的肿瘤基因组学研究，如癌症基因组图谱分析(TCGA)和泛癌全基因组分析(Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, PCAWG)，均显示乳腺癌基因突变主要是以结构变异为主，而不是单个碱基对的突变。这一发现为基因融合提供了有利条件。在本研究中，研究者采用了基于基因表达的严格方法，创建了MBC中融合RNAs的全面图谱。研究发现融合RNAs在晚期乳腺癌患者中非常常见，其中许多是新发现的，并涉及已知的原癌基因。此外，证明了这些融合RNAs可以作为基于碱基编辑的治疗靶点。

方法

本研究采用回顾性分析的方法，对两个MBCRNAs测序数据库进行了研究，分别是Dana-Farber癌症研究所的CCPM（包含252例患者的276份数据）和MichiganCSER（包含171例患者的190份数据）。研究使用了Fusion MetaCaller（集合了5个无监督的融合基因算法）来寻找融合RNAs。融合RNAs的定义是由MetaCaller鉴定出的至少2个具有高可信度的融合RNAs，并且在正常组织的RNAs测序中不存在。这些被鉴定为融合RNAs的（具有癌症特异性）被归类为HCCS-融合。然后，我们使用公共数据库的RNAs数据进一步去除常见的人工融合基因。

接下来，研究使用监督方法（FusionInspector）对每个HCCS-融合的表达进行量化。HCCS-融合的表达被定义为每一百万个融合片段（FFPM）的值大于0.1，并且与5号或3号位点的外显子相比，至少有10%的读取计数能够与融合断点对应上。我们使用归一化的基因水平表达丰度来计算转录组特征（基因表达，PAM50）与融合RNAs的相关性。最后，我们使用OncoKB对复发性潜在致病性融合RNAs进行注释，并对表达融合异常值（Q3 FFPM + [1.5 X IQR]）进行询问。

结果

HCCS-融合的频率在不同亚型之间存在差异，每个肿瘤中基底乳腺癌的数量最多，其次是 Her2、LumB 和 LumA，HCCS-融合计数在其表达的中位数分别为 13、12、7和4。 64.5% 的病例在 OncoKB 癌症相关基因中含有 HCCS-融合。最常见的癌症相关基因的融合是 5号位点的ESR1 融合（14 例），所有融合均在外显子 6/7 附近出现框内断点，从而破坏了 ESR1 的配体结合域。14 例 ESR1 融合中有13 例称之为 Luminal B 转移（与其他亚型相比，Fisher 精确度 p < 0.005），即 Lum B 疾病中 ESR1 融合频率为 6.5%。除了 ESR1 之外，我们还发现了复发性低频率出现的（2-4 例）框内激酶融合，涉及到 FGFR2、ADK、TLK2、PRKCA、BRAF、CHKA、CSNK1D、NEK11和TNIK，其中一些可能可作为治疗靶点（有些FDA已批准的小分子抑制剂类药物）；以及 NF1、MSI2、USP32、PTEN 和 CDH1 与复发相关、并可预测功能丧失的融合 RNAs。最后，33.6% 的病例至少含有一种异常表达的融合 RNAs，包括涉及已知乳腺癌介质的高表达框内融合，如 ERBB2、BRCA1、ARID1B、RPS6KB1/2、PIK3R3、AXIN1、TGFB1/2、FOXP1、PAK1 和 CREBBP。

结论

总之，这些结果表明MBC中的融合 RNAs（一些是复发性的，许多是高表达且是个别肿瘤所特有的）是常见的。我们创建了MBC中最全面的 ESR1 融合目录，更好地定义了它们的频率，发现了它们在 LumB 样肿瘤中的富集，并将讨论与 ESR1 融合阳性疾病相关的临床病理学和转录组学特征。我们识别了以目前的测试标准可能会遗漏的可靶向融合，发现了与预测功能丧失相关的融合 RNAs，并揭示了超过三分之一的转移性病例至少有一个异常表达的RNAs融合，其中许多涉及BrCa相关基因。总之，我们认为融合 RNAs是治疗耐药性肿瘤患者的一个驱动机制（以往也许被忽视了），并假设融合RNAs为MBC治疗提供了一个引人注目的治疗机会。下一步我们将讨论使用新型 RNAs碱基编辑方法靶向融合RNA断点的初步数据。

参考文献

Nolan Priedigkeit, Alinés Lebrón-Torres, Janny Liao, et al. Characterization and proposed therapeutic exploitation of fusion RNAs in metastatic breast cancers. 2023SABCS GS03-09.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine