乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）/表皮生长因子受体阴性（HER2-）乳腺癌又是最常见的类型，约占全部乳腺癌的 2/3。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，总生存期（OS）能否显著改善一直以来都是临床上关注的问题。凯丽隆®（瑞波西利）无论在绝经前还是绝经后乳腺癌患者中均可显著延长OS，并改善患者生活质量，是我国首个获批晚期一线绝经前适应症的CDK4/6抑制剂。近日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布，并将于2024年1月1日正式落地实施。其中凯丽隆®（瑞波西利）成功纳入，将进一步减轻患者经济负担，提高药物可及性，惠及更多乳腺癌患者。
在此瑞波西利纳入医保，普惠更多乳腺癌患者之际，肿瘤资讯特邀江苏省人民医院殷咏梅教授，共谈瑞波西利对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS获益，描绘瑞波西利纳入医保后患者的美好明天。
江苏省人民医院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科临床肿瘤学基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
树立标杆，OS惊艳亮相
无可置疑，OS向来是晚期乳腺癌患者主要的治疗目标，亦是临床研究中衡量肿瘤治疗疗效的金标准，美国食品药品监督局（FDA）发布的《用于批准抗肿瘤药物和生物制品的临床试验终点指南》中指出，“总生存期被认为是最可靠的肿瘤治疗终点，当进行的研究可以充分评估生存期时，它通常是首选终点”1。然而遗憾的是，自2008年到2016年以来，晚期乳腺癌患者的OS延长主要由表皮生长因子受体阳性（HER2+）亚组驱动，相同时期，HR+/HER2-晚期乳腺癌近十年OS无显著改变2。如何改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS，一直在不断探索之中。
CDK4/6抑制剂通过选择性靶向CDK4/6，抑制细胞周期G1向S期转化，具有良好的抗肿瘤疗效。并且可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，可与内分泌治疗协同增效，大幅改善HR+晚期乳腺癌患者预后3。然而，并非所有CDK4/6抑制剂均能获得OS获益，基于目前的循证学证据，包括PALOMA-2、MONARCH 3在内的多项CDK4/6抑制剂随机对照研究尽管取得了一定的阳性结果，但在OS获益上折戟沉沙。但是，瑞波西利独有的二甲基酰胺结构减少其对其他CDK的作用，几乎仅抑制CDK4与CDK64。并且研究发现瑞波西利可以通过诱导肿瘤向侵袭性较低的亚型转化来改变肿瘤生物学特性，从而增强内分泌治疗敏感性，提升患者预后5-6。这为瑞波西利显著提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS奠定了夯实的基础。
图1. 88%患者经瑞波西利治疗后内在亚型向Luminal A型转换
2021年ESMO年会上正式公布的MONALEESA-2研究OS最终分析结果，成为首个在绝经后人群中带来OS阳性结果的CDK4/6抑制剂III期临床试验结果。瑞波西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中位OS长达63.9个月，相较于安慰剂组OS显著延长超过12个月，死亡风险降低24%。并且瑞波西利的OS获益随着治疗时间的推移而增加，6年时瑞波西利组OS率高于安慰剂组12.2%7。在内分泌敏感人群中，瑞波西利联合来曲唑一线治疗OS更是长达69.2个月，将这部分患者的生存期延长了14.9个月，死亡风险降低25%8。
图2. MONALEESA-2研究OS最终分析结果
图3. MONALEESA-2研究内分泌敏感人群OS数据
而在恶性程度更高、预后更差的绝经前患者中，大型覆盖绝经前围绝经期的III期MONALEESA-7研究也给出了令人惊喜的疗效结果，填补了绝经前人群的空白。在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，一线使用瑞波西利联合内分泌治疗，显示出近5年的中位OS，相较于安慰剂组，OS显著延长10.7个月，死亡风险降低20%9。这是目前绝经前 HR/HER2− 晚期乳腺癌患者中报告的最长中位OS。在亚洲患者中，中位OS目前尚未达到，但已显示出明显的OS获益趋势，死亡风险降低39.1%，中位无进展生存期（PFS）也达到了30.4个月9。
图4. MONALEESA-7研究OS数据
基于瑞波西利显著的OS获益，2023年NCCN指南突出瑞波西利在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线治疗地位，成为NCCN指南中与芳香化酶抑制剂联合，用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的目前唯一1类首选CDK4/6抑制剂10。
覆盖全面，突破内脏转移OS桎梏
瑞波西利带来的OS改善，不仅仅只是总人群获益，同样为内脏转移的亚组患者带来获益。MONALEESA系列研究的汇总分析结果显示，对于伴有内脏转移的患者，一线使用瑞波西利联合内分泌治疗中位OS为63.4 个月，死亡风险降低22%。具体而言，可降低肝脏转移患者死亡风险23%，中位OS达到44.2个月；可降低转移灶数量≥3患者死亡风险20%，中位OS达到57.7个月11。
图5. MONALEESA系列研究一线治疗肝转移（左）和转移灶数量≥3（右）患者OS数据
在绝经前患者中，MONALEESA-7研究结果表明，具有内脏转移的患者，瑞波西利联合内分泌治疗中位OS尚未达到，但已显示出获益趋势，可降低内脏转移患者死亡风险30%，降低肝脏转移患者死亡风险47%12。
图6. MONALEESA-7研究内脏转移（左）和肝转移（右）患者OS数据
在绝经后患者中，MONALEESA-2研究亚组数据则显示，瑞波西利联合内分泌治疗，仅骨转移患者中位OS超过6年，长达72.6个月。5年OS率接近60%，6年OS率超过50%，降低仅骨转移患者死亡风险22%。在转移灶数量≥3的亚组患者中，中位OS同样显著改善，高达55.5个月，5年OS率47.4%，6年OS率37.9%，降低转移灶数量≥3患者死亡风险29%13。
图7. MONALEESA-2研究仅骨转移（左）和转移灶数量≥3（右）患者OS数据
瑞波西利为HR+/HER2- 晚期乳腺癌带来的OS获益不可谓不全面，不仅如此，瑞波西利同样关注患者生存质量，让患者能够活得更长，同时活得更好。瑞波西利ESMO-MCBS评分得到满分5分，是唯一具有最高ESMO-MCBS评分的CDK4/6抑制剂，在显著延长OS的同时，更好地改善了患者的生活质量9。使用瑞波西利几乎不会增加患者的不良反应，无论是疼痛发生情况，还是呕吐腹泻等为胃肠道反应，以及不良情绪等发生率均与安慰剂相似14。并且因不良反应停药率低，绝经后患者中这个比例仅8%，绝经前患者中更是低至4%6,14。此外，瑞波西利每日仅需服用1次，服用方便，更有助于管理15。
延长乳腺癌患者的生存期并提高患者的生活质量向来是乳腺癌治疗的重要目标，瑞波西利一直在为患者探索更好的生存之道而努力，这条道路道阻且长，对患者进行良好的教育也是重要的一环。为了更好地将乳腺癌知识系统性地传递给患者，提升大众对乳腺癌科学诊疗的整体认知，提高医患沟通效率，推动乳腺癌诊治全面迈向医患共同决策时代，CSCO推出了全国第一个以乳腺癌患者为中心的疾病教育工具——《CSCO患者教育手册：乳腺癌》，以通俗易懂的疾病科普形式向患者传递知识，帮助医患形成治疗合力，为实现延长患者生存期，提高患者生活质量的治疗目标助力。
经济可及，共绘美好明天
在临床实践中，除了疗效和安全性外，经济性也是影响临床用药的重要因素。所幸的是，近年来，国家医保报销的范围不断扩大，越来越多的新型抗肿瘤药物被加速纳入医保。在本次医保目录中，瑞波西利有幸成为新增一员。
作为目前国内首个在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，瑞波西利可谓开辟乳腺癌患者治疗新时代，为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来希望。瑞波西利纳入医保对于广大HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者而言，无疑是重大利好。这将切实减轻患者及其家庭的经济负担，提高瑞波西利的可及性和可负担性，让“好药”用得上并用得起，为患者提供了更多的临床治疗选择，让更多的晚期乳腺癌患者有了延长生存期的机会，更好地提升治疗效果。
随着新版国家医保目录的正式落地实施，我们期待，未来更多HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者能够“好药先用”，从而获得更长生存和更好的生活质量，共绘更加美好的明天！
审批码KIS0014693-41547，有效期至2024-12-11，资料过期，视同作废
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