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2023 SABCS： PARPi 耐药 BRCA1/2 突变乳腺癌中 RAD51 病灶和复制叉动态的功能评估

2023年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由 UT Health San Antonio 梅斯癌症中心和 AACR 共同主办的年度活动--2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）年会于2023年12月5-9日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。今年是该会议举办的第 46个年头，吸引了来自世界各地的约 10,000 名临床医生和科学家，是乳腺癌研究领域规模最大、最负盛名的科学聚会。近日，会议官方正式公布了最新口头报告的摘要合集。其中小型口头报告中，伦敦国王学院临床肿瘤学研究员Elizabeth Harvey-Jones公布了PARPi 耐药 BRCA1/2 突变乳腺癌中 RAD51 病灶和复制叉动态的功能评估结果。【肿瘤资讯】特此整理了摘要内容，与读者分享。

摘要号：RF01-05
讲者：Elizabeth Harvey-Jones
中文标题：PARPi 耐药 BRCA1/2 突变乳腺癌中 RAD51 病灶和复制叉动态的功能评估
原标题：Functional assessment of RAD51 foci and replication fork dynamics in PARPi resistant BRCA1/2 mutated breast cancer

研究背景

虽然铂盐（Pt）或聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）可有效治疗同源重组缺陷（HRD）乳腺癌，但经常出现耐药性，尤其是在晚期疾病中。即使对于具有种系 BRCA1/2 突变 (gBRCA1/2m) 的患者，预测缓解和复发也很复杂。临床批准的HRD检测方法仅限于鉴定HR基因的致病性突变或HRD引起的肿瘤基因组中的突变特征。在源自 HRD 乳腺癌的 PDX 模型中，核 RAD51 灶形成的恢复（功能性 HR 的一个关键特征）可以预测对 HRD 靶向治疗的耐药性。此外，尽管 PARPi 或 Pt 加合物的诱导会导致复制叉停滞和崩溃，但复制叉稳定性的恢复仍会在临床前模型中赋予耐药性；到目前为止，这种抗药性机制尚未在临床上得到验证。迄今为止，这种耐药机制尚未得到临床验证。在这里，我们使用 DNA 纤维测定法分析 FFPE 样本和 DNA 复制叉动态中的 RAD51 病灶，在患者来源的类器官 (PDO) 中将这些与临床反应相关联，以说明此类测定法如何预测转移性乳腺癌（MBC）的临床 HRD 靶向治疗耐药性。

研究方法

我们使用 RAD51 病灶的免疫荧光检测作为肿瘤 HR 熟练度 (HRP) 的标志物，这些患者来自 29 名接受 HRD 靶向治疗的 gBRCA1/2m 伴 MBC 患者（n=6 PARPi、n=2 Pt 和 n= 21 两个代理按顺序排列）。所有患者都产生了新的或获得性的耐药性。在至少 50 个双联蛋白（S/G2 期标记）阳性肿瘤细胞中对 RAD51 和 BRCA1 病灶进行评分；≥5个病灶的细胞被分类为阳性，≤10%或>10%的细胞阳性的肿瘤分别被认为是HRD或HRP。在有或没有PARPi的情况下使用胸腺嘧啶类似物标记评估DNA复制叉动态。对 HRD 靶向治疗敏感或耐药肿瘤的新鲜肿瘤样本开发的 PDO 进行 DNA 纤维分析，以确定复制叉动力学、稳定性和 PARPi 敏感性之间的关系。

研究结果

对9名未经治疗的患者样本（n = 9）、8名经历HRD靶向治疗后出现耐药的患者样本（n = 8）以及12名在HRD靶向治疗前后取得的样本共计27个样本（n = 12）进行了RAD51分析。在未经治疗的样本中，100%经历后期获得性耐药的患者（n=17）中观察到RAD51功能性HRD的表现，而在新发耐药患者中的比例为66%。所有患者，不论是新发耐药还是获得性耐药，耐药后的肿瘤样本中均呈现出高RAD51评分，这表明HR功能的恢复是PARPi耐药的主要机制。因此，RAD51分析显示其有作为临床PARPi耐药性生物标志物的潜力。

我们还对3个PDO（其中2个是gBRCA1突变型，1个是BRCA野生型）在暴露于强效PARP1诱捕抑制剂或ATRi对照后的复制叉稳定性纤维进行了分析。作为对照，我们使用了具有或不具有CRISPR工程设计BRCA1逆转突变的同源2D细胞系（SUM149亲本BRCA1突变型和SUM149BS*1逆转株），以及带有防止PARP1在DNA上被诱捕的PARP1突变（SUM149 TR2克隆）。这些实验表明，复制叉动态可以在乳腺癌的“患者来源”模型中进行评估，并且PARPi敏感性与PARPi诱导的复制叉不稳定性相关（耐药株中IdU:CldU的中位比率为0.98，敏感株为0.60）。

研究结论

我们发现晚期 BRCA1/2m 乳腺癌中 HRP 恢复和 RAD51 灶是对 HRD 靶向治疗的主要耐药形式。我们还首次证明，DNA 复制叉动力学分析可以在乳腺癌 PDO 中进行，并且可以作为 PARPi 耐药性的功能预测生物标志物进行进一步探索。

参考文献

Elizabeth Harvey-Jones, Maya Raghunandan, Luisa Robbez-Masson, et al. Functional assessment of RAD51 foci and replication fork dynamics in PARPi resistant BRCA1/2 mutated breast cancer. 2023 SABCS Abstract RF01-05.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

2023年12月07日

宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

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