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本期解读文献：新辅助化疗后活检证实的淋巴结阳性乳腺癌患者非放射性靶向腋窝切除的临床可行性和肿瘤学安全性：一项前瞻性诊断和预后研究
本期解读嘉宾：江苏省人民医院-杨苏晋博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）最初用于局部晚期乳腺癌，使肿瘤降期适于手术或适合保乳手术治疗[1]。在最初病理学证实的淋巴结阳性乳腺癌中，接受NACT的患者中约40%的淋巴结可以达到pCR，并且在雌激素受体（estrogen receptor, ER）阴性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）阳性以及三阴性乳腺癌患者中的腋窝淋巴结pCR率可以高达50-60%，对于这一患者人群，腋窝的最佳手术方式仍然是一个争论的问题。因此，MD安德森癌症中心了提出的一种名为靶向腋窝淋巴结清扫术（targeted axillary dissection, TAD）的新型手术技术[2]。TAD包括前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLN）和通过碘125放射性粒子标记淋巴结（clipped lymph node , CLN）两项联合技术：在术前穿刺证实腋窝阳性淋巴结并放置标记夹，完成新辅助化疗后，于术前2～5天在标记的淋巴结内注射碘125，再同时切除前哨淋巴结和被标记的淋巴结，研究发现仅切除前哨淋巴结的假阴性率为10.6%，二者同时切除时假阴性率（false-negative rate, FNR）仅为2.0%[3]。
本研究深入探讨了新辅助化疗后淋巴结活检证实为阳性的乳腺癌患者中，TAD的临床可行性及其肿瘤学安全性。通过对CLN和SLN技术进行精准活检，而非传统的放射性标记方法，TAD提供了一种在肿瘤手术中减少患者放射性暴露的创新性治疗方案。研究中，对353名乳腺癌患者进行了系统性的临床和病理评估（Figure 1）。研究主要通过测定FNR和淋巴结复发率来评估TAD的诊断准确性和远期肿瘤复发控制率。结果显示，在使用TAD技术时，淋巴结的检出率达到了94.9%，FNR为12.2%，其中在最初为cN1的患者中，假阴性率甚至降至6.0%。这可能表明TAD手术在最初诊断为cN1的患者群体中具有更高的准确性，但是需要注意这些结果可能受到样本大小和其他临床变量的影响。在平均36.6个月的随访期内，仅有3例患者出现淋巴结复发，也表明了TAD具有良好的低淋巴结复发率。
此外，该研究还指出，对于TAD检测结果为阴性或仅少量淋巴结阳性的患者，可以考虑豁免腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection, ALND）。这一结论对于减少乳腺癌患者的手术创伤和提高生活质量具有重要意义。它支持了在特定患者群体中实施较少侵入性的手术方案，这对于乳腺癌的综合性治疗策略具有深远影响。
该研究是首个在亚洲人群中评估非放射性TAD的可行性和安全性的实际临床研究。研究结果确认了TAD在NACT后对cN1乳腺癌患者的临床可行性和肿瘤学安全性，但也揭示了对于更高风险患者群（如cN2/3患者）的局限性和挑战。为新辅助化疗后乳腺癌患者的腋窝管理提供了重要的临床数据，特别是对于那些最初淋巴结活检证实为阳性的患者。TAD技术的应用不仅提高了乳腺肿瘤手术的精确度，还为患者提供了一种潜在的、更为安全且效果可靠的治疗选择。这一发现对于未来的临床实践和乳腺癌治疗策略的优化具有重要价值，有助于促进乳腺癌治疗的个体化和精准化。
1. Zardavas, D. and M. Piccart, Neoadjuvant therapy for breast cancer. Annu Rev Med, 2015. 66: p. 31-48.
2. Caudle, A.S., et al., Selective surgical localization of axillary lymph nodes containing metastases in patients with breast cancer: a prospective feasibility trial. JAMA Surg, 2015. 150(2): p. 137-43.
3. Caudle, A.S., et al., Improved Axillary Evaluation Following Neoadjuvant Therapy for Patients With Node-Positive Breast Cancer Using Selective Evaluation of Clipped Nodes: Implementation of Targeted Axillary Dissection. J Clin Oncol, 2016. 34(10): p. 1072-8.
江苏省人民医院 乳腺外科
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
主要从事乳腺癌的综合诊疗及基础-临床转化研究
主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后科学基金、南京市博士后科研资助计划项目
近5年以第一/共一作者发表SCI论文7篇，累计影响因子超过35分，H指数21
2018-2021年间研究多次在ASCO、ESMO、CSCO、SABCS等大会进行壁报展示及交流
2019年CSCO学术年会 论文口头发言
2019年第七届亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）年会 会议发言
2019年获得CSCO Travel Grant Awardee受邀参加ESMO Asia年会 2018第十五届全国乳腺癌会议（15th CBCC & 13th SIBCS）优秀论文
2021年南京地区住培临床技能竞赛团体赛第一名
Clinical feasibility and oncological safety of non-radioactive targeted axillary dissection
after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: a prospective
diagnostic and prognostic study
新辅助化疗后活检证实的淋巴结阳性乳腺癌患者非放射性靶向腋窝切除的临床可行性和肿瘤学安全性：一项前瞻性诊断和预后研究
来源：International Journal of Surgery
NACT最初应用于局部晚期乳腺癌患者，使其具有手术或保乳手术的指征[2]。现如今随着化疗和靶向治疗方案的进步，NACT越来越多地应用于早期乳腺癌，并指导辅助治疗方案的制定[3,4]。随后，一部分具有最佳生存指征的患者达到了乳腺和腋窝的病理学完全缓解(pCR)，进一步允许了降期手术，避免了因不必要的手术而造成的并发症[5,6]。具体而言，在最初经病理证实淋巴结阳性的乳腺癌患者中，经NACT后约40%的患者淋巴结病变可以被根除，雌激素受体(ER)阴性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性和三阴性乳腺癌的腋窝pCR率甚至可高达50%~60%[7]。然而，关于这类患者的腋窝最佳手术方式仍存在争议[8-10]。
NACT后初始淋巴结阳性乳腺癌中前哨淋巴结活检(SLNB)的准确性已被广泛研究[11-13]。尽管已有研究显示总体假阴性率(FNR)超过10%，但亚组分析结果表明，如果使用双示踪剂或术中获取三个以上前哨淋巴结，则FNR可降至10%以下[14]。此外，几种新技术的开发应用使得在诊断时切除和评估转移淋巴结成为可能，这有利于提高NACT后评估淋巴结状态的准确性[15,16]。放射性碘粒子标记转移淋巴结(MARI)就是其中的一项技术，已被证明可以准确判断NACT后的腋窝状态，假阴性率为可接受的7%，但由于一些国家不批准放射性碘粒子用于此目的，其临床应用受到限制[17]。MD安德森癌症中心(MDACC)提出的一种新型手术技术- TAD也存在该问题[18]。研究发现，TAD结合夹闭淋巴结(CLN)和前哨淋巴结(SLN)的活检，可得到非常低的FNR-2.0%[19]。最近的SenTa研究数据表明，在多中心早期乳腺癌患者队列中，在NACT前放置无放射性碘粒子的非放射性TAD是可行的[20]。因此，在国家指南中建议对已证实转移的淋巴结进行夹闭[21]。然而，TAD是否可应用于临床初始cN2/3期的患者还不得而知。Mayo诊所和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)的两项回顾性研究报告了一组患者在NACT后省略腋窝淋巴结清扫术(ALND)时极低的淋巴结复发率，分别为0.6%和0.4%[22,23]。然而，关于非放射性TAD单独应用的肿瘤学安全性结果的数据还很有限。
鉴于此，本研究旨在单中心、真实世界的乳腺癌患者队列中，探讨NACT后使用非放射性TAD的临床可行性和肿瘤学安全性。
方法
本研究为一项前瞻性研究，患者常规将金属夹插入经活检证实的淋巴结中。年龄在18岁以上70岁以下，具有活检证实的临床T1-4、N1-3和M0的早期乳腺癌患者符合本研究的入组标准。符合条件的患者接受NACT后再行腋窝手术。主要研究终点包括TAD的FNR和淋巴结复发率。
结果
入组患者基线特征
2014年3月至2021年4月期间，353例淋巴结阳性乳腺癌患者接受了活检确认的淋巴结内金属夹置入术，其中，322例患者符合入组标准（图1）。
图1 研究流程图
入组患者中位年龄为47岁。在临床分期方面，269例（83.5%）患者为cN1，44例（13.7%）患者为cN2，9例（2.8%）患者为cN3。根据腋窝手术的不同，患者分为以下三组：TAD组（n=85）、TAD+ALND组（n=152）和ALND组（n=85）。
表1 322例腋窝手术患者的基线临床病理学和治疗特征
FNR和TAD检出率
如图1所示，最初在239例患者中尝试TAD。其中，两例患者均未检出CLN和SLN，随后行ALND。夹子在ALND标本中被发现。在剩余的237例患者中，225例患者成功检出CLNs，其中乳房摄影术失败6例，超声检查失败6例。在这12例患者的ALND标本中，CLN并没有被重新定位，而是通过X线确认在术后被切除。随后，在12例CLN检测失败的患者中，以SLNB为基础进行了淋巴结分期。237例患者均常规行SLN显像，其中81例(34.2%)仅用蓝染剂显像，89例(37.6%)仅用放射性标记胶体显像，67例(28.3%)同时用蓝染剂和放射性标记胶体显像。
239例行非放射性TAD的患者中有152例接受了ALND，这些患者可用于评估非放射性TAD的FNR。152例患者中，YpN0型70例(45.3%)，YpN+型82例(54.7%) (图1)。非放射性TAD的FNR为12.2%（10/82，95%CI：6.0~21.3），阴性预测值为87.5%（70/80，95%CI：78.2~93.8）。 因此，靶向腋窝淋巴结（TAN）准确预测了152例患者中142例患者的腋窝淋巴结状态（93.4%，95%CI：88.2~96.8）。
此外，在初始cN1期患者中，非放射性TAD的FNR降至6.0%(4/67，95%CI:1.7%~14.6%)，然而，计算基于小样本量，统计学力度不够。根据之前几项报道的影响NACT后SLNB准确性的因素，将初始cN1期和cN2/3期患者分组，亚组分析显示，超声定位和时间段(2017-2021年)可能与非放射性TAD准确性的提高有关。本研究还发现，与单一示踪剂相比，采用双重SLN示踪剂对降低非放射性TAD的FNR效果有限(表2)。
表2 接受TAD和ALND患者的TAD的FNR
腋窝手术和病理性淋巴结状态对淋巴结复发和生存的影响
中位随访36.6个月，共有28例患者出现复发，其中3例为区域淋巴结复发，2例为局部复发，其余23例为远处复发。TAD组仅2例患者发生远处复发。
如图2所示，腋窝手术( ALND ± TAD或单纯TAD)和病理淋巴结反应( ypN0/N+)的Kaplan-Meier曲线显示，仅行非放射性TAD的ypN0患者预后最好，与行ALND±TAD手术的ypN0患者相似(无淋巴结复发生存率P=1.000; 无复发生存率P=0.297)，而行ALND的ypN +患者预后最差(无淋巴结复发生存率P=0.195 ；无复发生存率P=0.002)。
图2 Kaplan-Meier估计的经腋窝手术和NACT的病理淋巴结反应的无淋巴结复发生存率和无复发生存率
TAD组患者的3年无淋巴结复发生存率为0%，ALND组患者为98.7%（P=0.287）。 仅TAD组患者的无复发生存率显著优于ALND组患者（3年无复发生存率：98.8% vs. 89.9%; P=0.022）。多变量Cox回归分析显示，在调整相关混杂因素后，仅TAD对无复发生存率没有显著预后影响（P=0.60）。
结论
非放射性TAD在活检证实有淋巴结转移的初始cN1乳腺癌患者中是可行的。非放射性TAD作为NACT后腋窝分期的微创方法，具有临床可行性和肿瘤学安全性，该方法适用于活检证实累及腋窝淋巴结的初始cN1乳腺癌患者。
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