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蒋逵葵博士：DAISY研究：T-DXd在不同HER2表达转移性乳腺癌的疗效和安全性及其作用和耐药机制的探索

01月15日

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本期解读文献：Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial

本期解读嘉宾：中山大学肿瘤防治中心-蒋逵葵博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

T-DXd作为倍受瞩目的明星ADC药物，已经在HER2阳性以及HER2低表达型晚期乳腺癌中证实了其疗效，但仍有部分患者疗效欠佳，且大部分患者最终依旧出现疾病进展和死亡。这就涉及到T-DXd的作用机制和耐药相关的问题，包括：HER2表达及其空间分布对药物疗效的影响；T-DXd在肿瘤中的分布；对肿瘤微环境的潜在影响以及耐药的分子机制等等。为了解决这些问题，开展了二期临床试验DAISY研究。首先，研究评估了T-DXd对不同HER2表达水平的转移性乳腺癌患者的作用，研究结果支持T-DXd在不同HER2表达转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。此外，研究还通过分析不同时间点肿瘤样本的生物标志物，进一步探索T-DXd的作用机制和耐药性。结果表明HER2表达是 T-DXd敏感性的决定因素，但在一小部分不表达HER2的肿瘤患者中也观察到抗肿瘤活性，这就提示了其他作用机制的存在。通过生物标志物的分析还发现T - DXd耐药可发生在不同水平，可能与HER2表达下降、DXd细胞毒作用的改变和肿瘤微环境的变化有关，这提示我们有必要应用基于分子分析的精准医学方法来优化T - DXd耐药后的治疗策略。可以说DAISY研究为探索T-DXd的作用和耐药机制给出了重要线索与启示，但尚不足以明确其相关性。未来还需要更多研究进行深入探讨以阐明T-DXd的作用和耐药机制，从而进一步改善目前的治疗现状。

蒋逵葵

主治医师，医学博士

中山大学肿瘤治疗中心内科主治医师博士
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
华南乳腺癌临床试验协作组SCBCG成员
主要从事乳腺癌的诊断治疗及全程管理，负责及参与多项乳腺癌相关的临床及转化研究。
多次在国内及国际会议上展示研究成果，负责的研究作为E-Poster在2020ESMO大会展示。
作为第一作者在Frontiers in Oncology、Genomics等杂志上发表多篇学术论文。

Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial

T-DXd在不同HER2表达的转移性乳腺癌中的作用：2期DAISY研究

背景

多项临床研究已证明了T-DXd( trastuzumab deruxtecan )在HER2阳性以及HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。但是T-DXd的作用机制和耐药机制尚未明晰，有待进一步的探索。

方法

DAISY试验是一项前瞻性、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估了T - DXd在HER2过表达( IHC3+或IHC2+/ISH+，n = 72 ,队列1)、HER2低表达( IHC2+/ISH-或IHC1+，n = 74 ,队列2)和HER2零表达( IHC 0，n = 40 ,队列3)转移性乳腺癌患者中的疗效。HER2过表达患者既往必须接受过紫杉类药物治疗，且对曲妥珠单抗和T-DM1耐药；HER2低表达或HER2零表达患者既往必须接受过蒽环类和紫杉类药物治疗；激素受体阳性患者则必须对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药。入组患者接受T-DXd 5.4 mg/kg，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是研究者确认的客观缓解率(ORR)，次要研究终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、临床获益率(CBR)和安全性。

结果

在全分析集人群( n = 177)中，队列1确认的客观缓解率为70.6 % ( 95 %CI 58.3-81 )，队列2为37.5 % ( 95 % CI 26.4 -49.7)，队列3为29.7 % ( 95 % CI 15.9-47 )。三个队列的中位DOR分别为9.7个月、7.6个月、6.8个月；中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。次要终点还包括安全性，最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少、疲乏和呕吐，未观察到新的安全信号。治疗期间，HER2过表达的肿瘤( n = 4)呈现较强的T-DXd染色。反之，HER2免疫组化为0的样本( n = 3)呈现无或极少的T-DXd染色( Pearson相关系数r = 0.75 , P = 0.053) 。对于HER2免疫组化为0的转移性乳腺癌患者，在ERBB2表达低于中位数的14例患者中有5例达到客观缓解( 35.7% , 95 % CI 12.8-64.9)，而ERBB2表达高于中位数的10例患者中有3例患者达到客观缓解( 30% , 95 % CI 6.7-65 ),根据ERBB2基因表达水平的差异，并没有观察到对T-DXd治疗反应的不同。

结论

DAISY研究进一步支持了T-DXd在不同HER2表达水平转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。尽管HER2表达是T-DXd疗效的决定因素，但其他机制也可能参与其中。此外，本研究还为探索T-DXd的耐药机制给出了重要线索与启示，但尚不足以证明其相关性。期待未来研究的深入探讨以提供更多的循证依据。

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