欧洲肿瘤内科学会（ESMO）是全球最负盛名、最具影响力的肿瘤学会议之一。今年ESMO年会于2023年10月20-24日在西班牙马德里召开，会议汇聚了来自世界各地的临床医生、研究人员和制药业人士。此次ESMO大会上，多项关于ADC药物相关研究展示最新的成果。为了让大家更好地了解2023 ESMO大会上ADC药物治疗前沿进展，【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院王子兵教授、王慧娟教授以及河南省人民医院胡金龙教授举办2023 ADC巅峰论道活动，一起探讨ADC药物最新进展，展望未来发展方向。
专家介绍
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员 CSCO妇科肿瘤专家委员会委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
河南省医学会肿瘤精准治疗分会副主任委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会副主任委员
中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专业委员会常务委员
河南省医学会肿瘤学分会委员
河南省老年学和老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
河南省肿瘤医院免疫治疗科副主任
河南省卫健委中青年学科带头人、科技创新领军人才
中国抗癌协会基因诊断专委会 常委
《Cancer Innovation》《精准医学杂志》编委
主持国自然2项，以第一/通讯作者在Journal of Hematology & Oncology、Journal of Clinical Investigation、Journal of ImmunoTherapy for Cancer、Oncogene、Oncoimmunology、The Oncologist、Gene Therapy、Cancer Immunology Immunotherapy等杂志发表文章20余篇。
“魔法子弹”成为现实，ADC药物开创非小细胞肺癌治疗新篇章
会议开始，三位专家首先对ADC药物进行了简单介绍。
王慧娟教授：近期，肺癌领域两场重要的国际大会WCLC和ESMO相继召开，非小细胞肺癌领域也迎来了很多重磅的研究，尤其是ADC药物最近在学术圈屡屡刷屏。自1913年Paul Ehrlich 博士首次提出“Magic Bullet——魔法子弹”概念以来，临床上历经百余年的研发，终于成功的将“魔法子弹”变为现实，多款ADC药物相继上市，为患者带来更多治疗选择[1]。
胡金龙教授：ADC药物是一类由高特异性和亲和力的单克隆抗体、稳定的连接子、高效的细胞毒载药三部分组成的靶向生物制剂。通过单克隆抗体的靶向作用特异性结合肿瘤细胞，从而将细胞毒药物更高效精准地递送至肿瘤细胞内部，具有更广的治疗窗口，同时能克服传统化疗与靶向治疗的耐药性。
王子兵教授：ADC药物独特的分子结构也导致了它的作用机制方面有自己的特色，简单来说，ADC分子通过血液系统进入肿瘤组织后，可以与肿瘤细胞表面靶点相结合，通过内体-溶酶体途径内化，随后连接子被裂解和/或抗体被降解以释放有效载荷，最终扩散到细胞质中以到达其作用靶标(拓扑异构酶微管蛋白等)，进而发挥载荷的细胞毒作用。如果细胞毒性载荷可自由通过细胞膜并扩散，则可杀伤邻近的抗原阴性或抗原低表达细胞，发挥旁观者效应杀伤作用，这是ADC药物非常独特的作用机制。
随后，三位专家围绕2023 ESMO 非小细胞肺癌领域ADC药物最新进展进行了探讨，主要针对HER2、TROP2和HER3三个靶点。
HER2 ADC
王慧娟教授：德曲妥珠单抗，也就是我们熟知的DS-8201，是ADC领域的代表性药物。它之所以能在不同瘤种中取得令人瞩目的疗效，离不开它独特的结构和机制。具体来说，德曲妥珠单抗采用的是经典的链间半胱氨酸偶联技术，但通过巧妙的连接子优化，有效降低了其疏水性实现单个ADC药物携带8个载药(即药物抗体比DAR为8)时的稳定性，从而不影响代谢速率突破了传统ADC药物DAR仅为2-4的限制。另外，德曲妥珠单抗采用强效拓扑异构酶1抑制剂--DXd作为载药其抗肿瘤活性是SN38(伊立替康活性代谢产物)的10倍。且与非小细胞肺癌常用铂类、紫衫类或培美曲塞等化疗药物的作用机制不同，能有效避免交叉耐药。而且DXd具有非常好的细胞膜渗透性，能穿透细胞膜进入临近的肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应，从而具有更强和更广泛的抗肿瘤作用[2]。
胡金龙教授：人表皮生长因子受体2(HER2)是ERBB受体酪氨酸激酶家族中的一员，是一类在表皮细胞的生长、分化和转移过程中起着重要调控作用的酪氨酸激酶，HER2异常可能导致肿瘤细胞的异常增殖。常见的HER2异常形式包括HER2突变、HER2扩增与HER2蛋白过表达。
HER2突变多见于不吸烟、女性、肺腺癌患者，一般不与其他NSCLC驱动基因共存，也可能出现于EGFR-TKI治疗后继发突变。突变位点集中于18-21号外显子，多数表现为20号外显子插入。而HER2扩增与HER2蛋白过表达则常见于吸烟、男性患者，易发生胸膜转移，也多见于TKIs治疗后耐药后。根据《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2023版》目前对于HER2突变的晚期NSCLC一线治疗及后线优先推荐按驱动基因阴性进行治疗不过效果坦白说，和其他驱动基因突变的肺癌相比，还有进一步提升的空间。
王子兵教授：化疗时代，多项研究显示，一线化疗治疗HER2异常的NSCLC患者，mPFS仅为6个月左右，一线、二线治疗的mOS约为9.9~10.7个月。既往，一些抗HER2靶向治疗药物、ADC也在NSCLC中进行过临床探索，例如此咯替尼在II期临床研究中铂类化疗后的晚期HER2突变肺腺癌患者，经IRC评估的ORR为30.0%，DOR 6.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月TDM1在其II期篮子研究中针对经治患者，则取得了44.0%的ORR，以及5.0个月的mPFS此外，波齐替尼以及其他联合方案也都有进行临床探索，ORR普遍在20-40%左右，中位PFS约为6个月，效果其实难言满意。
今年在各大学术会议中，德曲妥珠单抗在肺癌领域的研究引起了关注。其针对HER2突变的晚期NSCLC患者的DESTINY-Lung系列研究公布了最新数据，显示了在该类患者的后线治疗中的疗效和安全性，显示了巨大的临床应用其潜力。
从DESTINY-Lung02研究最新更新的数据中，我们很惊喜地看到德曲妥珠单抗取得了迄今为止的最好ORR、PFS、OS表现，5.4mg/kg组中位随访至11.5个月(1.1-20.6个月)时，由BICR评估的ORR为49.0%(95%CI：39.0%-59.1%)，中位DOR为16.8个月(95%Cl：6.4个月-NE)，中位PFS为9.9个月(95%Cl：7.4个月-NE)，中位OS则为19.5个月(95%CI：13.6-NE)，可以说将患者的整体生存获益向前推进了一大步[3]。
王慧娟教授：DESTINY-Lung02研究作为一项前瞻性、国际、多中心注册临床研究，其循证医学级别高，且5.4mg/kg队列中61.8%的患者为亚裔，其结果可以为我国的临床实践提供重要参考。
TROP2 ADC
王慧娟教授：TROP2 全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是一种细胞表面糖蛋白。与正常组织相比，TROP2 在各种人类上皮癌中表达更高，包括肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和前列腺癌等，主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。研究发现，TROP2 在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达，与NSCLC预后不良相关[4]。
虽然目前还尚未有靶向TROP-2的疗法获批用于治疗NSCLC，但是已经由多项临床研究尝试探索。此次ESMO，Dato-DXd也发布的TROPION-Lung01数据。针对既往经治患者，Dato-DXd对比多西他赛显示了显著的PFS改善(4.4个月 vs.3.7个月，HR=0.75)，这也是首个在临床研究中显示出PFS改善的ADC，而在非鳞癌患者中这种获益更为明显(5.6个月 vs.3.7个月，R=0.63)。我们都知道，后线治疗的临床试验，患者已经是重度治疗了，身体状况较差，耐受性相对不足，能取得阳性其实是不容易的[5]。
TROPION-Lung01数据还有两个值得关注的地方，一个是安全性方面，相比对照组多西他赛41%的>3级TRAEs发生率Dato-DXdz 3级TRAEs发生率仅为25%，并且没有观察到新的安全性信号。另外，在驱动基因突变的患者中，相比多西他赛Dato-DXd将这部分人群的疾病进展或死亡风险下降了62%(HR：0.38)。总体而言，该研究显示了Dato-DXd作为一种晚期经治NSCLC患者潜在疗法的临床意义。
胡金龙教授：TROPION-Lung01是Dato-DXd在肺癌领域开展的首个III期临床研究，也是ADC药物在肺癌领域首个获得阳性结果的III期国际多中心临床研究。该研究同时入组经靶向/化疗治疗进展的伴AGA人群和经免疫/化疗治疗进展的non-AGA人群，更广泛探索可以从Dato-DXd中获益的后线NSCLC患者类型。研究结果显示，Dato-DXd相比多西他赛显著提高中位PFS和客观缓解率，且安全性良好。亚组分析显示在非鳞NSCLC患者中，无论是免疫经治人群还是靶向经治人群都有PFS获益。
王子兵教授：TROPION-Lung01研究显示Dato-DXd在肺鳞癌患者中的疗效显著优于腺癌患者，这可能与不同类型患者Trop2表达以及肿瘤微环境差异有关。未来，可以通过进一步的转化研究来探索合适的biomarker筛选最大获益人群，期待以Dato-DXd为代表的新型治疗药物的研发，能为NSCLC患者的治疗带来更多的突破。
HER3 ADC
王慧娟教授：HER3广泛存在于肺癌、乳腺癌、结直肠癌等重要实体肿瘤中，可介导EGFR靶向治疗药物耐药或预后不良的因素之一。HER3是人表皮生长因子受体家族成员之一，与其他家族成员共同参与细胞增殖、生存、迁移、发生、转移等过程的调节。近年来，多项研究证实了HER2-HER3二聚体在人类肿瘤发生发展中具有关键作用。在 HER2过表达的肿瘤中，HER3是HER2 发挥致瘤作用的必要伴侣。此外HER3还可与其他HER家族成员如EGFR形成二聚体参与肿瘤的发生、发展[6]。
2023 WCLC展示的HERTHENA-Lung01为一项II期研究，拟进一步探索HER3-DXd 5.6mg/kg在EGFR-TKI和含铂化疗经治后的NSCLC中的疗效和安全性。在225例患者中，观察到了ORR为29.8%；中位DOR为6.4个月，中位PFS为5.5个月；中位OS的初步结果为11.9个月。从总体的研究数据来看，较前期I期的疗效数据均有一定程度的下降（非头对头研究无法直接对比），可能与纳入人群的基线特征差异有关。在U3-1402-A-U102中，既往接受过系统性治疗的线数为4（1-9），中位线数比当前研究更为后线，而且仅有77%的患者接受过奥希替尼和含铂化疗的治疗，提示我们前序治疗方案及治疗线数可能对疗效数据会有比较大的影响。HER3-DXd疗效的最佳线数和前序治疗方案的排布还有待进一步的研究证实[7]。
从这项HER3-ADC的关键II期研究HERTHENA-Lung01中，我们看到225例患者中，ORR 为 29.8%，DCR 为73.8%，中位 DOR为6.4个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为 11.9个月，展现出有临床意义的疗效。尤其是在“基线时有脑转移且既往未接受过放疗的患者”这个亚组的分析中，观察到9例(30%)患者颅内病灶达到CR，这显示了HER3-DXd具备良好的中枢抗肿瘤活性，是一种有前景的肺癌的ADC药物。
胡金龙教授：HER3作为ERBB家族的成员之一，在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种癌种中均有表达。在NSCLC中，HER3的表达水平与不良预后和EGFR-TKI耐药相关。随着ADC时代的到来，HER3受到了越来越多的关注，是目前研究的有潜力克服EGFR-TKI耐药的热门靶点。
王子兵教授：研究还纳入了部分脑转移的人群，CNS ORR为33.3%（10/30），其中9例达到了完全缓解，这与I期U3-1402-A-U102研究的队列1+3a合并分析中观察到的结果具有一致性[CNS ORR 32%（20/55），其中1例完全缓解]，提示HER3-DXd虽然作为一个大分子药物，在脑转移这部分临床预后不良的人群中，也能观察到一定的临床疗效。研究病例数还比较有限，有待于进一步的研究证实。
柳暗花明，新型ADC药物为肺癌脑转移带来新的希望
王慧娟教授：肺癌脑转移是临床常见且严重的疾病状态，近年来，随着肺癌患者的生存期不断延长，肺癌脑转移的发病率也不断升高。相比于KRAS和EGFR突变患者，HER2突变患者在治疗过程中更容易发生脑部转移，大约28%的HER2突变肺癌患者在治疗过程中会出现脑转移，且脑转移患者的中位总生存明显低于非脑转移患者。
Exon 20插入突变是HER2突变的主要突变类型占腺癌患者比例达83.9%，其中，Exon 20 YVMA插入突变占腺癌患者比例高达56.7%。相比于非YVMA插入突变，Exon20 YVMA插入突变患者脑转移的发生率更高，初诊时发生率达20%，12个月时脑转移发生率达40%。真实世界中，化疗±IO/抗血管生成药物或TKI治疗HER2突变NSCLC疗效不理想。吡咯替尼治疗HER2阳性NSCLC脑转移患者ORR 25%，mPFS仅为5.5m。这可能与血脑屏障（BBB）阻碍药物入脑，影响药物的脑部疗效有关。同时，HER2-TKI 吡咯替尼和阿法替尼均为P-糖蛋白的底物可能影响其在脑部的暴露[8]。
相比之下，ADC药物可能通过内皮细胞胞吞作用进入中枢神经系统，其独特的结构对其颅内抗肿瘤效力起着决定性的作用。ADC药物的均一性是影响其穿过血脑屏障，并在脑部蓄积的决定性因素，相较于非均一ADC，DAR均一的ADC更容易入脑，在脑部分布的时间更长，抗肿瘤作用更强。T-DXd是均一性较好的新型ADC药物，临床前研究显示，T-DXd能够显著抑制PDX模型小鼠的脑部病灶，延长总生存期[9]。
今年ESMO大会上，对于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究脑转移人群的汇总分析显示，5.4mg/kg T-DXd 治疗基线脑转移患者, ORR 46.9%, mPFS 7.1m。同时，5.4mg/kg T-DXd 治疗基线脑转移患者, 颅内ORR 50%, 颅内DoR 9.5m，疗效令人震惊。此外，该汇总分析还发现，既往患者脑部病灶的治疗过程，可能不会影响5.4mg/kg T-DXd 治疗脑部病灶的疗效。从这一汇总分析来看，ADC药物对于肺癌脑转移人群或是一个可靠的选择。
胡金龙教授：肺癌脑转移是临床上常见的一种疾病，许多肺癌患者在疾病进程中会经历脑转移，治疗选择非常有限。而从最近的研究数据来看，ADC药物基于其独特的作用机制，可不仅可以穿透血脑屏障，还在肺癌脑转移治疗中取得了可喜的疗效数据，这无疑改变了我们对ADC大分子药物的认知。未来，ADC药物联合其他治疗手段或许可以进一步改善肺癌脑转移患者的生存。
王子兵教授：说起脑转移治疗的棘手之处，我们都会想到血脑屏障(BBB),BBB通过形成神经血管单元(NVU)来维持中枢神经系统(CNS)的稳态。BBB虽然保护了CNS,但也同时阻碍了对脑肿瘤的治疗。此外还有P-糖蛋白主动外排作用，阻碍着药物进入颅内杀灭肿瘤细胞。
近些年已经有学者提出，随着肿瘤的进展,BBB被破坏,成为血肿瘤屏障(blood-tumour barrier,BTB)，BTB形成后的异质通透性以及异质灌注反而有助于药物作用于脑肿瘤。而ADC药物面对BBB或BTB便具有优势，因为其可能通过内皮细胞胞吞作用进入CNS[10]。
德曲妥珠单抗就是一种均一性很强的ADC,在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌脑转移(BCBM原位患者来源异种移植(PDX)模型中,德曲妥珠单抗显示出对于脑部肿瘤生长的抑制能力,显著延长了小鼠的生存期。而且在T-DM1(另一种ADC)耐药的BCBM PDX脑转移模型中，也观察到小鼠的生存期显著延长,这为德曲妥珠单抗在临床中肿瘤脑转移患者提供了坚实的理论基础。
大势所趋，未来肺癌治疗有望进入“ADC时代”
王慧娟教授：目前，新型ADC药物虽然在晚期HER2阳性非小细胞肺癌领域取得了重要突破，但是耐药依然是不可忽视的问题。其中的机制包括，肿瘤细胞对目标抗原的下调可以阻止ADC药物停靠在肿瘤细胞上，从而减少其中负载的释放。另外一个机制可能是细胞内转运或溶酶体药物分解的改变可能导致ADC在有效载荷释放之前喷射回肿瘤细胞外部;溶酶体酸化、氧化还原环境或蛋白水解过程的改变也可能阻止有效载荷的释放。此外，有效载荷容限或流出也可能导致ADC治疗耐药。
未来，联合治疗可能是ADC药物发展的新方向，ADC的细胞毒载荷可通过不同机制可增加免疫治疗（抗PD1/PD-L1单抗）疗效：巨噬细胞重编程、T细胞记忆生成、树突状细胞和T细胞激活以及增加PD-L1表达，促进免疫监测。目前，多个ADC药物联合免疫治疗的研究正在进行中。当然，ADC药物也可能与靶向或抗血管药物联合，这些都是可探索的方向[11]。
最后，Payload也是目前限制ADC药物发展的一个原因，目前临床上常用的药物主要是羟基喜树碱类载荷。因此，进一步多种作用机制的毒素、同时携带多种载荷、免疫刺激载荷、放射性核素等抗体有望进一步改善ADC的疗效。
胡金龙教授：抗肿瘤治疗中如何克服耐药难题是我们必须要思考的问题。而对于ADC的使用,也同样需要考虑耐药问题。肿瘤细胞可能通过对目标抗原的下调阻止ADC药物停靠在肿瘤细胞上,减少其中载药的释放。也有研究表明,肿瘤细胞溶酶体的酸化、氧化还原环境或蛋白水解过程都可能改变ADC有效载荷的释放。除了这些机制外,可能还有很多潜在的未知机制会导致ADC耐药,未来，进一步寻找ADC治疗耐药的机制，开发新的治疗手段，可以更好地帮助患者实现长期生存，进入所谓的“ADC时代”。
王子兵教授：目前来看，新型ADC药物未来的发展还有两个可行的方向，一个是努力寻找精准获益人群，另一个是联合其他治疗，无论是化疗、靶向还是免疫治疗。新型ADC药物能够精准的靶向肿瘤组织，并具备旁观者效应，理论上来说或能调节肿瘤微环境,引导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫反应，因此免疫治疗药物也可以尝试联合[12]。当然，ADC的有效载荷也许也可以通过不同机制增敏免疫治疗，例如巨噬细胞的重编程、T细胞记忆生成、树突状细胞核T细胞的激活以及增加PD-L1的表达等,还可针对免疫治疗设计特殊的ADC,靶向TME中的特定成分,有很多途径值得探索。
总结
ADC药物已进入快速发展期，T-DXd 在HER2突变的晚期非小细胞肺癌患者≥2线治疗人群中展现出优异的疗效，ORR为49%，mPFS和mOS分别达到9.9个月和19.5个月，成为首个被美国FDA批准治疗肺癌的ADC药物。
靶向TROP2的Dato-DXd在III期临床试验中，对比多西他赛显著改善了mPFS，并且3级以上不良反应发生率仅25%，安全性更优。靶向HER3和B7-H3的ADC药物也正在开展II/III期临床研究，未来可期。
传统观点认为，ADC属于大分子药物，难以透过血脑屏障。而T-DXd为代表的新一代ADC药物对脑转移患者展现出良好的颅内抗肿瘤活性。基础研究初步阐释了ADC药物可通过内皮细胞胞吞作用穿透血脑屏障，且ADC药物入脑能力与其均质性相关，未来有必要进行更深入的研究。
新一代ADC药物作用机制区别于传统治疗手段，具有肿瘤组织靶向性、旁观者效应和良好的入脑能力，与传统抗癌手段间存在协同增效、优势互补的潜力。以ADC为基础的联合治疗策略已成为研究的热点，期待这些研究能够造福更多患者。
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