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陆海琦教授：Entinostat联合依西美坦在既往内分泌经治晚期HR+/HER2-乳腺癌中国人群获益原因初探

2023年12月04日

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本期解读文献：I类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦在HR+晚期转移性乳腺癌中国患者中的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究

本期解读嘉宾：浙江大学医学院附属邵逸夫医院-陆海琦教授（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

Entinostat联合依西美坦在全球III期E2112研究中并未取得PFS和OS的获益（PFS：3.3m vs.3.1m，OS：23.4m vs 21.7m），而在中国人群该III期研究中有PFS获益，可能存在以下原因：
1. 入组患者基线差异：
1)西方和东亚患者存在种族、遗传学及非遗传学等特征差异。相关meta分析显示在亚洲乳腺癌患者中HDAC过表达和更好的OS存在相关性，而这一相关性并未在欧洲人群中显示。HDAC在内分泌耐药中的作用也存在种族差异。
2)年龄：E2112研究中患者中位年龄更加年轻（53 vs.63 years）。同比ACE研究中，较年轻亚组（＜65 岁）和较年老亚组（≥65 岁）表现中不同的疗效，虽然不存在统计学差异。
3)既往是否使用CDK4/6抑制剂：该研究中既往使用CDK4/6抑制剂治疗的患者比例（6.4%）明显低于E2112研究（37.2%）。相关回顾性研究表明既往接受CDK4/6抑制剂治疗的患者相比未接受患者表现出显著的高肿瘤突变负荷，可能与预后不良相关。
2. E2112研究中患者药物暴露相对较低。
3. E2112研究每12周进行肿瘤评估，相比本研究每8周进行肿瘤评估，较长的肿瘤评估间隔可能无法捕获疗效差异。
4.E2112是一项IIT临床研究，超过100家研究中心和接近6年的研究时间可能对临床研究最终结果审判带来重大挑战。
OS数据尚不成熟，两条OS曲线虽尚有分开趋势，仍需等待最终随访数据。
目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（AI或氟维司群）已成为晚期HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗金标准，并已在国内获批。但本研究中既往使用CDK4/6抑制剂治疗的患者比例很低（6.4%），显然已无法满足当前临床实践背景下的治疗选择。因此现有数据仍较难清晰鉴定出从Entinostat联合治疗中获益的优势人群。尤其在目前CDK4/6抑制剂一线内分泌治疗进展后二线治疗存在百家争鸣、百花齐放（CDK4/6抑制剂跨线、PAM抑制剂、口服SERD、HDAC抑制剂、ADC（HER2-,TROP2-）、化疗、PARP抑制剂等）的时代背景下，亟待通过多组学分析及联合生物标志物探索该联合治疗的优势获益人群。

陆海琦

肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
浙大附属邵逸夫医院乳腺癌MDT专家组成员
哈佛大学医学院Dana-Farber癌症中心访问学者
第三届“浙江大学教育基金会郑树医学精英奖学金”获得者
美国癌症协会（AACR）会员（Associate Membership）
YBCSG长江学术带乳腺联盟委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专委会委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专委会青委会副秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青年委员
浙江省数理医学学会肿瘤支持治疗专委会青年委员
浙江省科技专家库技术专家
广东省基金评审专家库专家
广东省高层次人才评审专家库专家
2017年首届CSCO“全国35位35岁以下最具潜力青年肿瘤医生”获得者
主持国家自然科学基金1项，浙江省自然科学基金1项，浙江
省卫生厅课题1项，主参国自然和省自然项目7项

Entinostat, a class I selective histone deacetylase
inhibitor, plus exemestane for Chinese patients
with hormone receptor-positive advanced breast
cancer: A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial

I类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦在HR+晚期转移性乳腺癌中国患者中的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究

来源：Acta Pharmaceutica Sinica B

背景

Entinostat（恩替诺特）是一种新型、强效、每周一次、口服的I类选择性HDAC抑制剂。在既往全球II期ENCORE301研究中，Entinostat与依西美坦联合用于既往内分泌治疗进展HR+阳性晚期乳腺癌获得PFS和OS显著改善，但III期研究E2112并未取得PFS和OS的获益。本3期研究旨在进一步证实HDAC抑制剂Entinostat联合依西美坦在既往内分泌治疗进展的中国晚期HR+晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

方法

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在中国35家中心开展。入组患者为HR+/ HER2-复发或转移性乳腺癌女性患者（18-75岁），既往至少经过一种内分泌治疗（转移性或辅助治疗），且至少有一个可测量病灶或仅有骨病灶，器官功能良好，ECOG体能状态为0-1，预期生存≥12周。辅助治疗使用依西美坦患者需DFI＞12个月，允许接受≤1线化疗（不包括新辅助或辅助化疗）。患者以2：1随机分配接受口服5 mg Entinostat或安慰剂，两组均口服依西美坦25 mg/日。分层因素包括：既往是否接受过CDK4/6抑制剂、氟维司群、化疗以及是否存在内脏转移。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点包括研究者和评估的PFS、OS、ORR、CBR和安全性。对至少接受1次治疗的所有患者进行疗效和安全性分析（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03538171）。

结果

2019年4月16日至2020年5月13日共入组354例患者：Entinostat组235例，安慰剂组119例。与安慰剂+依西美坦相比， Entinostat+依西美坦显著改善中国晚期HR+经治乳腺癌患者的PFS，Entinostat组IRC评估的中位PFS为6.32个月（95%CI 5.30-9.11），安慰剂组为3.72个月（95%CI 1.91-5.49）（HR=0.74；95%CI 0.57-0.96；P < 0.001）。两组中位OS尚未到达，有待进一步随访，但OS曲线尚有分开趋势。

结论

Entinostat联合依西美坦对比依西美坦单药显著改善既往内分泌经治HR+/HER2-中国晚期乳腺癌患者PFS，安全性总体可控。该联合方案有望成为中国晚期HR+乳腺癌患者一种治疗新选择。

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