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ADC类药物在非小细胞肺癌领域的应用进展

2023年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

实体瘤领域抗体偶联药物（ADC）目前已在乳腺癌、胃癌、肺癌等多个领域显示出卓越疗效。肺癌领域首款靶向HER2的ADC类药物近期公布的研究数据也显示出其在多种实体瘤中的良好疗效。此外，靶向TROP2、HER3、CEACAM5、MET等靶点的ADC类药物也在晚期肺癌治疗领域呈现“百家争鸣”之势，相关研发研究及临床III期也在稳步开展中。本期小编将主要梳理ADC类药物在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的应用研究进展，以飨读者。

适应症领域广泛，ADC类药物成为肿瘤领域发展最快的新药类别之一

从2013年开始，ADC类药物已在实体瘤领域获得美国FDA和中国NMPA共14项适应症，针对相关靶点如TROP2、HER2、Nectin-4、叶酸受体α等，涉及乳腺癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、卵巢癌等十余个癌种。ADC类药物之所以能够取得如此令人满意的“答卷”，原因在于其通过“精准”与“强效”完美结合，最大程度地解决了现代肿瘤学面临的重要挑战——如何实现药物发挥疗效最大化&脱靶毒性最小化。

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图1 肺癌领域ADC类药物相关靶点^[1]

其由特异性抗体、连接子和细胞毒性药物有效载荷组成，具有更佳的溶解度，比IgG3更长的半衰期，较高的固定补体能力以及较强的Fcγ受体亲和力，人源化或嵌合单克隆IgG1抗体是ADC类药物最常用的抗体^[1]。ADC类药物理想的靶标是在肿瘤细胞而非正常细胞过表达的细胞表面蛋白，药物与抗原结合之后，能更精准、选择性地杀伤肿瘤细胞，同时全身性毒性很小。其与抗原结合后，被内化进入细胞，通过溶酶体精准释放细胞毒性有效载荷，扰乱肿瘤细胞DNA和微管蛋白结构或功能，最终实现杀伤肿瘤细胞的目标。

围绕潜力靶点，ADC类药物在NSCLC领域的研究进展

目前，ADC类药物在肺癌领域的研发主要围绕相关具有应用前景和潜力的靶点开展，包括TROP2、HER2、HER3、CEACAM-5、c-MET等。现对其相应临床研究进行简要归纳梳理。

以TROP2为靶点的ADC类药物

在乳腺癌、肺癌、胃癌等众多实体瘤中呈高表达的TROP2是一种表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，近年来已成为肺癌靶向治疗领域的研究热点，NSCLC患者中，高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌呈现TROP2表达^[2]。2021年WCLC大会上研究者公布了一项探索靶向TROP2的ADC药物 I期研究中NSCLC队列结果，研究纳入180例患者，分别有50例、50例和80例患者分别接受4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg 以TROP2为靶点的ADC类药物治疗，患者既往接受过多线治疗，其中74%~88%患者既往接受过免疫治疗，96%~98%患者接受过含铂化疗。结果显示，4/6/8mg/kg队列ORR分别为24%、28%、24%，提示药物使用安全性良好，治疗相关不良事件主要为轻中度不良事件^[3]。今年ASCO大会公布的一项同为探索以TROP2为靶点的ADC类药物研究更新结果显示，截止至2023年4月7日，共有136例患者接受了治疗，接受含TROP2 ADC类药物的双药治疗（二联疗法）和在双药基础上再联合含铂化疗（三联疗法）的ORR分别为50%和57%，双药和三药联合用于任何治疗线数的ORR分别为38%和49%^[4]。前期良好的研究结果为其他III期临床研究的开展提供一定的基础和信心。

以HER2为靶点的ADC类药物

HER2是多种实体瘤的致癌驱动基因之一，HER2突变的NSCLC更常见于腺癌或腺鳞癌、从不吸烟者和女性患者，其中，NSCLC患者中HER2突变、HER2扩展、HER2过表达的发生率分别为1%~6.7%、2%~22%、7.7%~23%，且均与预后不良相关^[5]。靶向HER2的ADC类药物的研发将会成为该类肺癌患者非常有潜力的新兴治疗选择。

一项开放标签、多中心、双队列、II期临床研究，旨在评估首款FDA获批用于HER2突变NSCLC的ADC类药物用于HER2过表达（队列1）和HER2突变（队列2）的转移性NSCLC的疗效。2022年ESMO大会上更新结果显示，在队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）中，独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR分别为26.5%和34.1%，中位无进展生存期（mPFS）分别为5.7个月和6.7个月，中位总生存期（mOS）分别为12.4个月和11.2个月^[6]；队列2更新数据显示，截止2021年12月3日，91例纳入队列2，ORR为54.9%，DCR 为 92.3%。既往接受≤2线和2线以上治疗患者的ORR分别为55.7%和53.3%，DCR分别为91.8%和93.3%^[7]。其他多项关于靶向HER2的ADC药物的其他相关临床研究也在同期开展。

其他靶点的ADC类药物

其他靶点，如HER3、CEACAM-5也在癌组织中高表达。2023年ELCC大会上首次公布了一项探索靶向CEACAM-5 新型ADC药物的II期临床研究结果，该研究旨在评估靶向CEACAM-5的ADC类药物+标准方案在晚期/转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性的。结果显示，所有患者的ORR和DCR分别为52%和88%；安全性结果提示，该药安全、可耐受^[8]。此外，MET变异是也肿瘤发生和转移的驱动因素之一，具体包括MET 14外显子跳跃突变（NSCLC中发生率为4%）、MET扩增（新诊断肺腺癌中发生率为1.4%）、MET点突变、MET融合及MET蛋白过表达^[9]。一款由c-MET抗体和微管抑制剂组成的ADC类药物，目前已有研究评估其联合奥希替尼在第三代EGFR-TKI耐药后MET过表达NSCLC患者中的疗效。2022年ASCO大会上公布的结果显示，总体ORR为58%，联合模式的耐受性良好^[10]。

小结

抗体偶联药物与传统化疗药物相比，具有低毒、高效、精准等优势，是目前实体瘤药物开发中的“后起之秀”，不仅在乳腺癌、胃癌等实体瘤中取得了显著疗效，在肺癌治疗领域也逐渐崭露头角。目前，研究者正在进一步探索靶向TROP2、HER2等一系列具有治疗潜力的新靶点ADC类药物的研发与布局，及其在肺癌治疗领域的临床应用前景，有望进一步提高肺癌患者获益。

参考文献

[1] Desai A, Abdayem P, Adjei AA, et al. Antibody-drug conjugates: A promising novel therapeutic approach in lung cancer. Lung Cancer. 2022 Jan;163:96-106. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.12.002. Epub 2021 Dec 15. PMID: 34942494
[2] Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296.
[3] Garon, et al.2021 WCLC Abstract MA03.02
[4] TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan （Dato-DXd） plus pembrolizumab（pembro） with or without platinum chemotherapy （Pt-CT） in advanced non-small cell lung cancer.9004 Oral Abstract Session,2023 ASCO.
[5] Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100395. Epub 2022 Feb 8. Erratum in: ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100482. PMID: 35149428; PMCID: PMC8844658.
[6] 975P-Trastuzumab deruxtecan in patients （pts） with HER2- overexpressing （HER2-OE） metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Results from the DESTINY-Lung01 trial.2022 ESMO
[7] 976P-Phase II trial of trastuzumab deruxtecan （T-DXd） in patients （Pts） with HER2-mutated （HER2m） metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）: Registrational data from DESTINYLung01.2022 ESMO
[8] ELCC2023 Abstract:13MO-Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine in combination with pembrolizumab ± chemotherapy in patients with CEACAM5-positive nonsquamous NSCLC (CARMEN-LC05 phase II study).
[9] Harada G, Yang SR, Cocco E, et al. Rare molecular subtypes of lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Apr;20(4):229-249. doi: 10.1038/s41571-023-00733-6. Epub 2023 Feb 20. PMID: 36806787.
[10] Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9013)

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审批编码：CN-20231114-00002

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