手术切除是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者获得长期生存的重要手段，特别是肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期HCC，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》建议将手术切除作为这些早期HCC患者的首选治疗方式[1]。然而，在临床实践中，由于患者年龄过高、合并其它严重疾病、家庭经济负担过重等多种因素，一些本有机会直接或转化后实现根治性R0切除的HCC患者，可能遗憾地无法接受手术。所幸近年来HCC的非手术治疗已取得显著进展，为未能手术切除瘤灶的HCC患者带来了延长生存期的希望，其中抗血管生成药物联合免疫治疗这一方案成绩斐然、备受推崇[2]。本期由晋江市医院（上海市第六人民医院福建医院）肝胆胰外科罗忠飞医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案一线治疗Ib期HCC达到显著缩瘤效果，且长期抑制了肿瘤活性的真实案例，目前患者无进展生存（PFS）时间已超过20个月。
指导专家
晋江市医院
肝胆胰外科 行政副主任 副主任医师
泉州市抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会委员
泉州市抗癌协会胰腺肿瘤专业委员会委员
泉州抗肿瘤协会理事
晋江市医学会普通外科专业委员
专家介绍
晋江市医院
肝胆胰外科 主治医师
2018年硕士研究生毕业于福建医科大学
毕业后从事肝胆胰外科临床诊治
发表中国科技核心期刊1篇
擅长:肝脏良恶性肿瘤的诊治，胰腺良恶性疾病诊治，胆石症等
病例详情
01基本情况
患者女性，73岁。
主诉：上腹部不适1周。
现病史：患者约1周前无明显诱因出现上腹部不适，伴厌油、纳差、烧心，无腹痛，无恶心、呕吐，无寒战、发热等不适。因症状一直无明显改善，今特来我院门诊就诊，查腹部CT平扫+增强示：1、肝右叶巨大占位，考虑恶性肿瘤可能；2、肝多发囊肿。遂以“肝脏占位性病变”为诊断收入院。
既往史：既往患有慢性乙型病毒性肝炎，未服用抗病毒药物；曾有精神病病史。
体格检查：腹部稍膨隆，全腹无明显压痛、反跳痛，未触及明显包块。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肝功能：ALT：37.6U/L；AST：50U/L；TBIL：15.9μmol/L，ALB：40g/L。
凝血功能：PT：12.00s。
肿瘤指标：AFP：2.80ng/mL。
肝功能Child分级：A级（5分）。
2022-01-25在门诊查全腹部增强CT示：1、肝右叶巨大占位（长径约90mm），考虑恶性肿瘤可能大；2、肝多发囊肿。
门诊（2022-01-25）全腹部增强CT影像
入院后（2022-01-27）行上腹部MRI平扫+增强示：1、肝S5/8占位，考虑肝恶性肿瘤，倾向于肝细胞肝癌，2、肝多发囊肿；3、少量腹水。
入院后（2022-01-27）上腹部MRI平扫+增强影像
03临床诊断
（右叶）肝细胞癌（T3N0M0，CNLC Ib期）；
肝多发囊肿；
乙型表面抗原携带者；
精神障碍。
04治疗经过
本例肝癌患者发现较早（CNLC Ib期），肝功能Child分级为A级，但体积仍较大（长径约9.0cm），且合并肝多发囊肿，经多学科会诊（MDT）讨论，初拟诊疗方案为：先行“经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）”介入治疗，同时给予“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤治疗，后续根据转化治疗情况评估是否行手术治疗。
但是，向患者家属告知病情及下一步治疗方案后，患者家属认为患者年龄较高（73岁），且合并精神系统疾病，拒绝上述治疗方案，要求单纯行靶免药物联合治疗。遂更改治疗方案为：仑伐替尼 8mg po qd+替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w。
于2022-02-21复查上腹部增强CT示：1、肝右叶巨大占位综合治疗后复查，大小大致相仿，病灶部分见强化；2、肝多发囊肿同前；3、腹水较前减少。
治疗1个月后（2022-02-21）上腹部CT增强影像
郑树森院士远程MDT讨论，目前“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗有效，为提升抗肿瘤效果建议进行TACE。患者家属仍拒绝接受TACE，遂继续当前靶免方案用药。
经5个周期的“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗后，于2022-05-22复查上腹部增强CT示：1、肝恶性肿瘤综合治疗后复查，病灶较前明显缩小（长径缩小到约68mm），未见明显肿瘤活性存在；2、肝多发囊肿同前。
靶免联合治疗5个周期后（2022-05-22）上腹部CT增强影像
于2022-05-25进一步复查上腹部MRI平扫+增强示：1、肝S5/8恶性肿瘤治疗后，病灶较前缩小，肿瘤未见明显活性；2、肝多发囊肿大致同前。
靶免联合治疗5个周期后（2022-05-25）上腹部MRI平扫+增强影像
考虑患者当前靶免联合方案治疗效果显著，且患者耐受性、依从性良好，遂计划长期维持“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗，并动态观察患者病情变化。
截至2023-10，该患者已接受23个周期的“仑伐替尼+替雷利珠单抗”靶免联合治疗，期间多次复查影像学检查，见原瘤灶呈逐渐缩小趋势，且未见明显肿瘤活性存在，亦未发现新增转移瘤灶。
治疗期间多次复查影像学检查结果，见瘤灶呈逐渐缩小趋势
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案一线治疗Ib期HCC缩瘤效果显著，且长期抑制了肿瘤活性，目前患者PFS已超过20个月。
不良反应：治疗期间未出现任何明显的药物相关不良反应，患者耐受性、依从性良好。
病例总结
早期HCC（主要是CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期）适合于以手术切除为主（其它还包括局部消融、肝移植等）的根治性治疗，其中位生存期可超过5年[2,3]。然而，并非所有早期HCC患者都有机会接受根治性手术，有些是因为难以保障肿瘤切除的彻底性和安全性原则[1]，也有些是患者及家属出于自身的某些考量而拒绝手术。本例患者虽然初诊时为CNLC Ib期，肝功能Child分级为A级，但肿瘤体积仍较大（长径约9.0cm），且合并肝多发囊肿，从尽可能保证HCC手术切除的彻底性和安全性考虑，目前不宜直接实施根治性手术，但仍有很大机会通过转化治疗（比如初拟的“TACE+靶向药物+免疫治疗”方案）实现R0切除；然而遗憾的是，家属出于患者年龄大且合并精神系统疾病的考虑，拒绝HCC切除手术和TACE介入治疗，要求仅使用抗肿瘤药物。
在抗肿瘤药物的选择上，之所以选择靶向药物仑伐替尼，是因为其是《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》推荐的一线抗肿瘤治疗药物[1]。另外，该指南还指出，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果[1]。基于此，我们选择给予“仑伐替尼+PD-1免疫检查点抑制剂”的系统抗肿瘤方案。目前已获批临床的PD-1免疫检查点抑制剂有很多，其中国产药物替雷利珠单抗近年来在多项研究中表现出了突出疗效和可靠安全性，且对于我国广大HCC患者而言具有价格便宜、可及性高的优势，故而成为我们的优选。
多项研究均验证了替雷利珠单抗在HCC治疗中的重要价值，其中比较重磅和经典的两项研究结果如下：1）RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。以上数据体现了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中的强劲而持久的抗肿瘤能力。2）BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[5]。该研究结果充分验证了“替雷利珠单抗+靶向药物”这一靶免联合方案治疗不可切除HCC的有效性和安全性。此外，替雷利珠单抗作为中国原研PD-1药物中1类新药的代表已于欧盟获批上市，成为首个“出海”欧洲的PD-1抗体。同时在美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理上市许可申请。国际品质、惠民价格，为中国肝癌患者带来更多获益可能。
对于该案例中的Ib期HCC患者，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案作为一线治疗用药，不仅缩瘤效果显著，而且长期抑制了肿瘤活性，目前患者PFS已超过20个月。另外，在长期用药过程中，未曾出现任何明显的药物相关不良反应，患者耐受性、依从性良好。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗作为因各种原因无法手术切除的HCC患者的一线抗肿瘤药物，能够尽可能长久地控制疾病的进展，延长患者的生存时间。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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