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【中国好声音】胡豫及梅恒教授团队：双特异性 CS1-BCMA CAR-T 细胞对R/R MM具有临床活性

2023年10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较高的血液系统恶性肿瘤，其肿瘤细胞的异质性给单靶点免疫疗法带来了挑战。有人提出使用双特异性 CAR-T 细胞疗法，以缓解单靶点 CAR-T 细胞的一些局限性。CS1 又称 CD319、SLAMF7 和 CRACC，是一种细胞表面糖蛋白，在MM诊断和复发时都会在细胞表面高表达。BCMA 可被γ-分泌酶从 MM 细胞表面直接裂解，形成可溶性 BCMA（sBCMA）。与无应答者相比，抗BCMA CAR-T细胞治疗后应答者外周血（PB）中的sBCMA下降更快。CS1可以通过未知机制脱落形成可溶性CS1（sCS1）。sCS1通过与表面CS1的嗜同性相互作用以及随后的SHP-2和ERK信号通路激活促进MM细胞的生长。2023年10月17日，华中科技大学胡豫教授及梅恒教授共同通讯于Leukemia 在线发表题为“Bispecific CS1-BCMA CAR-T cells are clinically active in relapsed or refractory multiple myeloma”的研究论文。在这项研究中，研究者构建了双特异性 CS1-BCMA CAR-T 细胞，旨在用 CS1 增强 BCMA 靶向性。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

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研究目的

研究者纵向监测了接受治疗的MM患者血浆和骨髓中 sBCMA 和 sCS1 的变化，以研究它们在 CS1-BCMA CAR-T 细胞治疗过程中的预测价值，以及双特异性CS1-BCMA CAR-T细胞治疗复发/难治性（R/R）MM患者的可行性、安全性和有效性。

研究方法

这是一项单臂1/2a期临床试验（NCT04662099）。入组患者之前必须至少接受过两线治疗，并允许使用 BCMA 或 CS1 靶向免疫疗法。CS1-BCMA CAR-T 细胞的详细信息和制备方法已在之前的文章中作过描述。简言之，通过白细胞分离（COBE Spectra，美国）从入组患者中获得至少 1.2×10⁹ 的血液单核细胞。纯化后的 T 细胞转染含有 CS1-BCMA CAR 序列的慢病毒，并在体外扩增。

研究结果

截至 2022 年 10 月 30 日，共有 18 名患者入组，其中 16 名患者接受了 CS1-BCMA CAR-T 细胞输注，2名患者在CAR-T 细胞制备过程中因疾病进展而死亡。接受治疗患者的基线特征见表 1。

表1 接受治疗患者的基线特征

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安全性：

6名患者（38%）出现细胞因子释放综合征，其中31%为1~2级。未观察到神经系统毒性。最常见的严重不良反应是血液方面的，包括白细胞减少症（100%）、中性粒细胞减少症（94%）、淋巴细胞减少症（100%）和血小板减少症（31%）。

疗效：

在所有 16 名接受治疗的患者中有13名患者（ORR: 81%）总体缓解良好，达到最小残留疾病（MRD）阴性，其中包括 6 名（38%）严格完全缓解（sCR)，3 名（19%）非常好的部分缓解 (VGPR) 和4名（25%）部分缓解（PR）（图 2A）。3名患有单发髓外疾病（sEMD）的患者对 CS1-BCMA CAR-T 细胞治疗没有缓解。13名在骨髓中检测到MM细胞的患者的ORR和sCR率分别为100%和46%。首次出现 PR 或更好结果的中位时间为 1.0个月（0.5~1.0 个月）。

中位随访时间为 246 天（55~547 天），未达到中位 OS（NR），1 年 OS 为 62.22%（95%CI，23.90~85.45）（图 2B）。中位 PFS 为 9.0 个月（95%CI，2.1~NR）（图 2C）。中位 DOR 为 NR，1 年 DOR 为 56.26%（95%CI，19.48~81.69）（图 2D）。4名患者（1、5、7 和 8）死于疾病进展。13 名缓解患者的中位 OS 和 PFS 均为 NR，1 年 OS 和 PFS 分别为 72.73%（95%CI，24.13~93.16）和 56.26%（95%CI，19.48~81.69）（图 2E、F）。4名患者（2、3、6 和 11）维持了 sCR，中位持续时间为 17 个月（10.5~18.2 个月）。5名患者（4、5、13、14 和 16）因依从性差、医疗距离远和 COVID-19 而死亡。4名患者（1、10、12 和 15）在随访期间出现 BCMA⁺ 和 CS1⁺ 疾病进展或复发（图 2G）。

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图2 CS1-BCMA CAR-T 细胞疗法的临床结果

初步探究了3名患者在输注 CAR-T 后的来那度胺维持治疗情况以及 sEMD 的耐药机制。CAR-T 细胞的中位持续时间为 406 天。PB 和 BM 中 sBCMA 的纵向评估显示，CS1-BCMA CAR-T 细胞输注后，缓解者的 sBCMA 迅速下降。在 sCR 患者中，sBCMA 下降并维持在正常水平，但在 VGPR 和 PR 患者中，sBCMA 缓慢上升并超过正常水平。表明sBCMA可作为疗效监测的理想生物标志物。

讨论及结论

异质性 MM 细胞是单靶点免疫疗法面临的一大挑战。双特异性 CAR-T 细胞在靶向更广泛的 MM 细胞群和减轻单靶点逃逸方面具有理论上的优势。BCMA和CS1在MM细胞中高度表达，有望成为MM免疫疗法的潜力靶点。

在这项研究中，13 名患者的骨髓中存在 MM 细胞浸润，其中 BCMA 表达率为 81.12%，CS1 阳性率为 98.64%。少数复发患者在接受抗BCMA CAR-T细胞治疗后，BCMA消失，但其MM细胞仍保持CS1表达。因此，研究者构建了 CS1-BCMA CAR-T 细胞，旨在利用 CS1 增强 BCMA 靶向性。在接受CS1-BCMA CAR-T细胞治疗的13名骨髓中含有MM细胞的患者中，ORR率100%，sCR率46%，MRD阴性率100%。1年OS和PFS分别为72.73%和56.26%。同时，CS1-BCMA CAR-T 细胞疗法还显示出良好的安全性，CRS 发生率为 38%，且无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。

这项研究首次证明，CS1-BCMA CAR-T 细胞在 R/RMM 患者中具有良好的临床活性和安全性。即使在抗 BCMA CAR-T 细胞治疗后也是如此。CS1-BCMA CAR-T 细胞不会诱发明显的细胞间自相残杀，不会增加感染风险，没有观察到靶点下调导致的免疫逃逸。另外，sBCMA 可作为 CS1-BCMA CAR-T 细胞疗法的预测性生物标记物。

改善 CAR-T 细胞的浸润性、持久性、CAR-T 细胞的表型是未来改善R/R MM患者长期预后的关键策略。开发方便获得的产品化 CAR-T 细胞疗法，能够为广大患者带来更有效的治疗选择，这无疑是一条大有可为的研发道路。

参考文献

Chenggong Li, Jia Xu，et al. Bispecific CS1-BCMA CAR-T cells are clinically active in relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2023 Oct 17.
doi: 10.1038/s41375-023-02065-x. Online ahead of print.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny